麻醉药抗抑郁作用的研究进展

余 乐， 王清秀，2

(1. 南京医科大学上海东方临床医学院，南京 210029； 2. 同济大学附属东方医院麻醉科/疼痛科，上海 200120)

抑郁症是一种常见的精神疾病，典型临床表现为心境持续低落，对外界事物及以往喜欢的活动失去兴趣[1]，严重者甚至会出现自杀倾向。全球有超过2.64亿抑郁症患者[2],中国重度抑郁症的终身患病率为3.4%，12个月患病率为2.1%[3]。超过30%的抑郁症患者对任何治疗均无反应或效果欠佳，属于难治性抑郁症(treatment-refractory depression, TRD)[4-5]。当前临床治疗难治性抑郁症方法有药物治疗和物理治疗。药物治疗包括更换抗抑郁药或多种抗抑郁药联合使用，物理治疗包括电休克疗法和经颅磁刺激疗法，但是这些疗法通常效果不佳或有明显的副作用。临床常用的麻醉剂氯胺酮因其对难治性抑郁症具有快速持久抗抑郁效果而备受关注[6]，由此推动麻醉药抗抑郁的研究。随后研究人员在基础和临床实验中相继发现丙泊酚、异氟烷、一氧化二氮等常见麻醉药品也具有抗抑郁效果[7-9]。麻醉药的抗抑郁疗效和作用机制值得广泛关注和进一步探究，本文就以上常见麻醉药物抗抑郁相关研究进行综述。

1 氯胺酮

1.1 氯胺酮的抗抑郁作用

氯胺酮易溶于水，具有良好的镇痛作用，对器官的毒性小，自20世纪60年代开始被用作临床麻醉剂。因其对呼吸抑制较轻和对血流动力学影响较小，故在小儿麻醉中广泛使用。2000年，Berman等[10]开展一项氯胺酮抗抑郁的双盲随机对照临床实验。将7名重度抑郁症患者分成2组，氯胺酮组4名患者接受2次(间隔1周)0.5 mg/kg的静脉氯胺酮滴注，对照组3名患者接受生理盐水滴注。结果显示抑郁症患者接受亚麻醉剂量(0.5 mg/kg)的氯胺酮治疗72 h内抑郁症状明显改善，25项汉密尔顿抑郁量表评分均有降低，此项研究首次发现了氯胺酮能够对抑郁症患者起到快速抗抑郁作用。强迫游泳实验常用来检测小鼠的抑郁状态，处于抑郁状态的小鼠不动时间较对照组小鼠明显延长[11]，Zhang等[12]通过强迫游泳实验发现腹腔注射亚麻醉剂量的氯胺酮减少抑郁状态的小鼠的不动时间，说明氯胺酮对抑郁状态的小鼠具有治疗效果。此后，Kudoh等[13]和Liebrenz等[14]都通过双盲随机对照临床实验证实氯胺酮能够对抑郁症患者起到快速持久性抗抑郁作用。但由于氯胺酮的抗抑郁机制仍不完全清楚等原因，目前氯胺酮抗抑郁疗法仍处于临床试验阶段。

1.2 氯胺酮的抗抑郁机制

氯胺酮抗抑郁的机制十分复杂，可能涉及大脑海马内脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)水平增加，抑郁症相关神经环路中α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid re-ceptor, AMPAR)激活，N-甲基-D-天冬氨酸受体(nmethyl-d-aspartic acid receptor, NMDAR)拮抗和外侧缰核(lateral habenula, LHb)神经元的NMDAR依赖性簇状放电阻断等。氯胺酮代谢产物(2S，6S;2R，6R)羟基降甲胺(hydroxynorketamine, HNK)也具有快速抗抑郁作用。

脑源性神经营养因子是调节神经元生长、功能性神经元连接、突触形成和突触可塑性的一种神经生长因子[15-16]。Garcia等[17]使用氯胺酮对抑郁状态大鼠进行治疗，并通过强迫游泳实验评估大鼠的抑郁程度，ELISA法检测大鼠海马中的BDNF水平。结果表明亚麻醉剂量的氯胺酮可降低不动时间，增加大鼠海马中的BDNF水平，氯胺酮诱导的海马BDNF蛋白水平升高可能是快速产生抗抑郁作用的必要条件。Haile等[18]开展了一项随机对照临床试验，难治性抑郁症患者接受氯胺酮和对照麻醉剂(咪达唑仑)处理，之后使用ELISA法测量患者的血浆BDNF水平及选择蒙哥马利-奥斯伯格抑郁量表(Montgomery-Asberg depression rating scale, MADRS)评估其抑郁症状。结果显示氯胺酮显著增加了受试者的血浆BDNF水平，MADRS评分与BDNF呈负相关(r=-0.701，P=0.008)，提示氯胺酮可能通过提高受试者的血浆BDNF水平发挥抗抑郁作用。Schmidt等[19]发现外周给予BDNF能在小鼠行为模型中产生抗抑郁效果。当BDNF被抗体中和时，氯胺酮的抗抑郁效果下降[20]。大量临床和基础研究均证明氯胺酮能通过提高BDNF水平发挥抗抑郁作用。BDNF蛋白水平依赖于真核延伸因子2(eukaryotic elongation factor 2, eEF2)的调控，磷酸化的eEF2能抑制BDNF的翻译过程，氯胺酮通过降低eEF2激酶活性、抑制eEF2的磷酸化，从而促进BDNF的翻译[21]。原肌球蛋白相关激酶B(tropomysin related kinase B, Trk B)是BDNF的受体，BDNF-TrK B通路的激活在抑郁症的治疗中发挥重要作用[22]。

AMPAR是一种离子型谷氨酸受体，是大脑中负责快速突触神经传导的主要受体[23]。Holz等[24]发现用氯胺酮激活AMPAR，能产生快速抗抑郁效果。Maeng等[25]使用NBQX(一种高度选择性AMPAR拮抗剂)进行预处理减弱了氯胺酮诱导的抗抑郁效果，表明氯胺酮的抗抑郁作用依赖于关键神经环路中AMPAR的激活。氯胺酮既可以直接激活AMPAR，也可以通过拮抗NMDAR促进谷氨酸释放间接激活AMPAR起到抗抑郁作用。氯胺酮激活AMPAR后，引起L型电压依赖性钙离子通道开放，刺激BNDF释放，增强其抗抑郁作用。HNK是氯胺酮在肝脏内代谢的产物，Zanos等[26]发现了HNK对氯胺酮的抗抑郁作用至关重要，并且这些抗抑郁作用与NMDAR抑制作用无关，但涉及AMPAR的早期和持续活化，HNK能够激活AMPAR产生持续抗抑郁作用。

NMDAR是一种离子型谷氨酸受体,通常是由2个GluN1和两个GluN2亚基构成的异四聚体。Mg2+以电压依赖性方式阻断NMDAR通道，故激活NMDAR需要在GluN1和GluN2亚基上同时结合L-谷氨酸和甘氨酸/D-丝氨酸，通过突触后膜去极化减轻Mg2+引起的电压依赖性通道阻滞，导致Ca2+涌入，激活NMDAR[27]。NMDAR广泛分布于大脑皮层，海马体，LHb等。诸多研究表明，抑郁症的发病机制可能与NMDAR的数量和活性异常相关[28-29]。Yang等[30]发现将NMDAR拮抗剂MK-801注射到社交失败压力模型小鼠腹腔中能产生抗抑郁效果。其它NMDAR拮抗剂(如CGP 37849)也被发现具有抗抑郁作用[31]，NMDAR受体拮抗剂氯胺酮能够通过阻断谷氨酸对NMDAR的作用直接发挥抗抑郁作用[32]。此外，氯胺酮可选择性地阻断γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)能抑制性中间神经元上表达的NMDAR，导致GABA能中间神经元活性下降，锥体神经元去抑制，进一步导致其向突触间隙释放的兴奋性神经递质谷氨酸增多[33]。谷氨酸增多能进一步激活AMPAR，提高BDNF的水平。NMDAR被激活能使eEF2激酶活性升高，抑制BDNF的翻译。氯胺酮对NMDAR的抑制作用，能提高BDNF的翻译速度。见图1。

图1 氯胺酮抗抑郁的作用机制[21，34]Fig.1 The mechanism of ketamine against depression[21，34]A： 氯胺酮抗抑郁的谷氨酸能神经传递机制,1： 氯胺酮拮抗NMDAR，2： GABA能中间神经元活性降低、GABA的释放减少，3： 锥体神经元去抑制、谷氨酸释放增加，4： 谷氨酸激活AMPAR、BDNF释放增加，5： BNNF-TrKB通路被激活，6： 氯胺酮激活AMPAR，7： 氯胺酮抑制NMDAR、BDNF翻译速度加快，8： 氯胺酮在肝脏内代谢为HNK，9： HNK激活AMPAR； B： 氯胺酮抗抑郁的神经环路机制,1： 抑郁状态下LHb簇状发电活动显著增多、抑制其下游的奖赏中心，2： 氯胺酮阻断LHb神经元NMDAR依赖性簇状放电活动、奖赏中心活性增高

LHb是一个非常保守的脑部结构，包含的绝大多数神经元为谷氨酸能神经元，形成的突触含有大量的谷氨酸受体，其在抑郁症的发病机制中发挥重要的作用。LHb是“抗奖赏中心”，在焦虑、抑郁状态下及受到厌恶性刺激LHb神经元活性升高。Yang等[34]发现氯胺酮能够阻断LHb神经元NMDAR依赖性簇状放电活动，短时间内即可对大鼠和小鼠抑郁模型发挥快速抗抑郁作用。药理学和动物模型实验表明，NMDAR以及低压敏感的T型钙通道的异常激活共同引起LHb簇状放电显著增加，氯胺酮通过阻滞NMDAR或低压敏感的T型钙通道能够诱导快速抗抑郁作用。LHb接收来自边缘前脑和基底神经节的输入，并主要靶向中脑单胺能奖赏中心[35]。单胺能奖赏中心和抑郁症密切相关，抑郁症患者单胺能奖赏中心活性下降，多巴胺的释放减少。氯胺酮通过阻断LHb神经元的NMDAR依赖性簇状放电来解禁下游的单胺能奖赏中心，促进多巴胺的释放，从而迅速提高情绪，改善抑郁症状。

2 艾司氯胺酮

2.1 艾司氯胺酮的抗抑郁作用

艾司氯胺酮于1997年在德国作为麻醉剂被引入医疗用途，适应证与氯胺酮类似。临床上常用于与镇静类麻醉药(如丙泊酚)联合诱导和实施全身麻醉。艾司氯胺酮是氯胺酮的S对映异构体，同为NMDAR拮抗剂，能够起到抗抑郁作用。Singh等[36]开展了一项成人静脉注射艾司氯胺酮抗抑郁的双盲随机对照临床研究，结果显示静脉输注亚麻醉的艾司氯胺酮40 min后，在TRD患者中迅速出现强大的抗抑郁作用，患者的抑郁症状明显减轻。另一项临床试验[37]发现艾司氯胺酮鼻喷剂对TRD患者的具有临床作用(相对于安慰剂)，其MADRS评分下降证明了这一点。艾司氯胺酮剂量与抗抑郁作用之间存在显着相关性，并且抑郁症症状的改善可以通过较低的频率服用艾司氯胺酮来维持。Canuso等[38]开展一项关于艾司氯胺酮是否可以快速消除重度抑郁症患者的自杀想法的临床试验。给予重度抑郁症患者84 mg艾司氯胺酮鼻喷剂，之后使用MADRS进行多次评分。试验结果表明，与安慰剂相比，重度抑郁症患者可在吸入艾司氯胺酮鼻喷剂4 h内显著改善抑郁症状，并能迅速消除重度抑郁症患者的自杀想法。

2.2 艾司氯胺酮的抗抑郁机制

艾司氯胺酮是氯胺酮的S对映异构体，也是一种NMDA受体拮抗剂，故艾司氯胺酮有很多和氯胺酮相同的抗抑郁机制。比如直接拮抗NMDA受体，增加大脑海马体BDNF水平等。但是艾司氯胺酮抗抑郁机制和氯胺酮并不完全相同。如艾司氯胺酮对NMDAR的亲和力是氯胺酮的2倍，但是氯胺酮对AMPAR的亲和力高于艾司氯胺酮[39]。相较氯胺酮，艾司氯胺酮抗抑郁作用更多是抑制谷氨酸对NMDAR的作用，而氯胺酮能更有效的激活AMPAR通路。

3 丙泊酚

3.1 丙泊酚的抗抑郁作用

丙泊酚是临床常用的静脉麻醉药，被用于全身麻醉的诱导和维持。丙泊酚已被提出具有多种麻醉作用机制，既可以通过增强GABA A受体的活性，也可以作为GABA A受体变构调节剂发挥作用，并且丙泊酚也具有GABA A受体激动剂的作用[40]。Mickey等[7]开展的一项随机对照双盲临床研究，表明高剂量丙泊酚治疗抑郁是可行的。异丙酚会触发快速持久的抗抑郁作用，类似于电休克疗法，但副作用较少。该研究中10名中度至重度抗药性抑郁症的参与者分别接受了10次丙泊酚输注，每次维持15 min爆发抑制的脑电图活动，之后使用24项汉密尔顿抑郁量表进行评分。结果显示所有受试者对丙泊酚的治疗均能良好耐受，并且蒙特利尔认知评估得分保持稳定，汉密尔顿评分平均降低20分(范围0～45分)。10名受试者中有6名符合缓解标准(改善率>50%)。6名丙泊酚应答者中有5名保持良好状态至少3个月。

3.2 丙泊酚的抗抑郁机制

当前丙泊酚的抗抑郁机制仍不明确，有研究表明丙泊酚具有抑制NMDA受体的功能[41]，这或许是其具有抗抑郁效果的机制之一。由于丙泊酚发挥抗抑郁作用需要大剂量，深度麻醉，脑电图上表现为维持一段时间的爆发抑制。因此丙泊酚的抗抑郁机制或许与电休克疗法类似。通过使大脑皮层广泛放电，体内去甲肾上腺素合成与摄取增加，提高对5羟色胺能神经元的敏感性以达到抗抑郁的作用。

4 异氟烷

4.1 异氟烷的抗抑郁作用

异氟烷是常用的吸入性全身麻醉剂。1985年Langer等[8]发现异氟烷具有抗抑郁作用。随后的研究改变了药物，剂量或治疗次数，但未能复制这种成功，使有关异氟烷抗抑郁作用的研究中断。Weeks等[42]现在重新确认异氟烷具有与ECT相当的抗抑郁作用，并且使用异氟烷进行抗抑郁治疗对认知的不良影响较小。这项临床研究将药物难治性抑郁症患者随机分成两组，接受电休克疗法或异氟烷治疗。结果在治疗后和4周的随访中，发现两种治疗均使抑郁评分显着降低，患者的抑郁症状改善，表明异氟烷具有抗抑郁作用。

4.2 异氟烷的抗抑郁机制

Antila等[43]发现单一异氟烷麻醉可在习得性无助模型中(一种急性抑郁症模型)产生抗抑郁样的行为效应，并调节与快速抗抑郁剂氯胺酮的作用机制有关的分子事件： 激活脑源性神经营养因子受体TrkB。Zhang等[44]的研究发现，异氟烷在慢性不可预见性动物应激模型中具有快速的抗抑郁样作用，而BDNF-TrkB信号通路的激活在异氟烷的抗抑郁作用中起着重要作用。

5 一氧化二氮(nitrous oxide, N2O)

5.1 N2O的抗抑郁作用

N2O由于其麻醉和减轻疼痛的作用而在医学上具有重要的用途。N2O是一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂[45]。NMDA受体拮抗剂(如氯胺酮)对患有TRD的患者具有快速的抗抑郁作用。Nagele等[9]假设N2O也可能是TRD的快速治疗药物。他们将20名TRD患者随机分配为1 h吸入50%N2O/50%氧气(试验组)或50%氮气/50%氧气(对照组)。评价指标是治疗后2 h和24 h的21项汉密尔顿抑郁量表的变化。结果显示，和基线对比试验组治疗2 h评分均值下降4.8分(P=0.002),24 h评分下降5.5分(P<0.001)。对照组2 h 评分均分下降2.3分(P=0.14)，24 h评分均分下降2.8分(P=0.07)。表明N2O对TRD患者具有快速而显着的抗抑郁作用[46]。

5.2 N2O的抗抑郁机制

N2O作为NMDAR拮抗剂是其发挥抗抑郁作用的重要原因[47]。既往研究表明，抑郁症会导致海马体萎缩，海马体内的神经元减少[48]。NMDAR拮抗剂和其它抗抑郁药发挥抗抑郁作用与其能促进海马体神经生成有关。Chamaa等[49]发现，N2O能诱导成年大鼠海马齿状回中的细胞明显增殖，这或许与其抗抑郁作用有关。

6 展 望

尽管科研人员对抑郁症的研究和治疗已经取得了显著的进步，但依然不能解决临床上所有的问题。氯胺酮疗法的出现是几十年来抗抑郁治疗中最重要的突破。但是因其机制没有十分清楚，且由于其成瘾性高、不易管控等众多原因，导致该疗法并没有进入临床。由于当前的抗抑郁药起效时间长达几天甚至几周，使得医生在面对具有重度自杀倾向的患者时，只能选择电休克疗法。但是患者接受电休克疗法后常出现认知功能障碍，逆行性遗忘等严重副作用。2020年艾司氯胺酮被美国食品和药物管理局批准用于具有自杀倾向的抑郁症患者的短期治疗。这无疑给具有自杀倾向的患者带来希望，但是艾司氯胺酮依然存在滥用的隐忧。丙泊酚，异氟烷，N2O等麻醉药也被发现具有抗抑郁的效果。但是这些麻醉药品抗抑郁的机制仍然不明。尽管当前这些麻醉药品还不能成为一线抗抑郁药，但却给研究人员攻克抑郁症这一难题提供了更多的可能性。随着研究人员对这些麻醉药的抗抑郁机制的不断探索，科研人员能更加深入的了解抑郁症的发病机制，帮助开发出新的抗抑郁药物。