子宫内膜大细胞神经内分泌癌1例

樊静华，郭丽娜，霍 真

患者66岁，因绝经后阴道出血入院。彩超示子宫腔低回声团块。实验室检查示CA-125和CA-199均在正常范围，MRI示子宫腔内肿瘤性占位，均质性好。遂行全子宫+双侧附件+盆腔淋巴结清扫术。术后行依托泊苷和顺铂联合化疗6个疗程，放疗12个疗程，已随访23个月，目前未发现复发及转移。

病理检查眼观：子宫大小9 cm×7 cm×3 cm，子宫腔内见一息肉样肿物，大小5.7 cm×4 cm×3 cm。肿物侵及深肌层，切面灰白、灰黄色，实性，质稍硬(图1)。镜检：肿瘤细胞呈巢状及菊形团样结构，部分片状生长，伴片状坏死(图2)。细胞中等大小，圆形或多边形，细胞质中等至丰富，呈嗜酸性，核圆形或卵圆形，染色质空泡状，部分可见核仁(图3)，核分裂象>20个/10 HPF。免疫表型：CK(AE1/AE3)、CK7、vimentin、EMA、ER、PR均阳性，CgA弥漫阳性(图4)，CD56、Syn、CD10、Calretinin、CD99、WT-1、α-inhibin、p53、PAX8和PGP9.5均阴性，Ki-67增殖指数约50%。

图1 子宫腔内息肉样肿物呈灰白、灰黄色，浸润深肌层 图2 肿瘤细胞巢状结构中可见片状坏死 图3 细胞中等大小，圆形或多边形，细胞质中等至丰富，呈嗜酸性，核圆形或卵圆形，染色质空泡状，部分可见核仁 图4 肿瘤细胞CgA弥漫阳性，EnVision法

病理诊断：子宫内膜大细胞神经内分泌癌(endometrial large cell neuroendocrine carcinoma, ELCNEC)。

讨论WHO(2014)女性生殖系统肿瘤分类将子宫体神经内分泌肿瘤分为低级别神经内分泌肿瘤(类癌)和高级别神经内分泌癌，其中高级别神经内分泌癌分为小细胞神经内分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma, SCNEC)和大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)[1]。其中，SCNEC发生率最高，文献报道的病例数超过100例[2]，LCNEC相对罕见。2004年Erhan等[3]首次对ELCNEC进行报道，截至2020年，累计报道24例[4-5]。

ELCNEC好发于中老年女性，发病年龄41～88岁，主要症状为阴道不规则出血。肿瘤大小不一，最大径2～23 cm，中位数8.6 cm。影像学表现无特异性，易误诊。ELCNEC呈巢团状、菊形团样和栅栏状生长。肿瘤细胞体积是典型小细胞的2倍，细胞质嗜酸性，细胞核位于中央，核级水平高，核呈空泡状，部分可见核仁。核分裂象10～25个/10 HPF，可见坏死。10%以上的ELCNEC细胞表达一种或多种神经内分泌标志物。文献报道ELCNEC中Syn阳性率最高(83.3%)，其次为CgA(79.2%)，CD56阳性率最低(70.8%)。有学者认为CD56诊断子宫内膜神经内分泌肿瘤缺乏特异性，在Syn、CgA阴性而CD56阳性的情况下，诊断子宫内膜神经内分泌肿瘤值得怀疑[5]。Ki-67增殖指数被纳入WHO(2019)胃肠胰神经内分泌肿瘤分类中[6]，根据热点区域每2 mm2(10 HPF)的核分裂象和Ki-67增殖指数将神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor, NET)分为G1、G2和G3。对于女性生殖系统神经内分泌肿瘤，Ki-67增殖指数和核分裂象的诊断作用在WHO(2014)分类中并未详细提及。Tempfer等[7]对子宫颈神经内分泌肿瘤进行了总结，认为Ki-67增殖指数>20%、核分裂象>20个/10 HPF，且无神经内分泌癌的形态学特征时应归为NET G3。

ELCNEC应与以下疾病鉴别。(1)SCNEC：主要表现为弥漫片状、条索状生长方式，细胞体积小，胞质少或呈裸核样，核染色质颗粒较细，核仁不清。(2)类癌：细胞一致，异型性不明显，有菊形团结构，缺乏坏死，核分裂象一般<2个/10 HPF，Ki-67增殖指数较低。(3)原始神经外胚叶肿瘤(尤因肉瘤)：多见于青少年，肿瘤细胞较小，常呈弥漫分布，胞质少，可有菊形团结构，CD99、Fli-1、NKX2.2阳性，NSE、Syn可阳性，FISH检测(EWSRl基因分离)也可明确诊断。文献报道的24例ELCNEC患者大多数以手术治疗为主。临床过程多为侵袭性，其中8例为FIGO Ⅰ期，3例为Ⅱ期，13例为Ⅲ期或Ⅳ期[2-5]。

综上所述，原发性ELCNEC罕见，临床及影像学表现与其他类型子宫内膜癌无异，易漏诊、误诊，组织形态学改变及免疫组化染色是其主要的诊断方法，神经内分泌标志物Syn、CgA、CD56的全面免疫组化检测有助于确诊。治疗以手术切除为主，由于文献报道的病例数量较少，对其独特的生物学行为及临床预后仍缺乏充分认识，有待积累病例进行深入探究。