槐杞黄颗粒辅助治疗儿童原发性激素敏感型肾病综合征的疗效

陆玮 王丽娜 郝志宏 张又祥 于力

广州市第一人民医院儿科 510180

原发性肾病综合征（PNS）是较为常见的儿童肾小球疾病，占我国泌尿系统疾病住院患儿的20%，发病年龄多为学龄前儿童［1］。因肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增高，临床以低白蛋白血症、大量蛋白尿、高脂血症、明显水肿为主要表现［2］。口服糖皮质激素在治疗儿童PNS的同时，也有发生感染、消化道溃疡、骨质疏松、血脂异常、糖代谢紊乱等并发症可能。近年研究发现，中西医结合治疗儿童PNS，在提高药物疗效、降低不良反应、调节免疫等方面有重要作用［3］，其中，槐杞黄颗粒具有改善尿蛋白、增强免疫力、抗炎、抗过敏等作用［4］，机制有待进一步探索。本研究通过分析槐杞黄颗粒辅助治疗儿童PNS疗效及对免疫球蛋白（Ig）的影响，为提高PNS患儿生存质量及中西医结合治疗PNS提供临床依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017年1月至2020年8月于广州市第一人民医院儿科确诊为原发性激素敏感型肾病综合征（SSNS）患儿为研究对象，符合纳入及排除标准有63例患儿，其中3例患儿因失访而剔除，最终入组60例，按照治疗方法分为对照组28例及观察组32例。随访时间范围为6～12个月。本研究患儿监护人已签署知情同意书。纳入标准：（1）年龄范围为1～14岁；（2）符合中华医学会儿科学分会肾脏学组制定的原发性SSNS诊断标准［5］；（3）均为肾病综合征初发初治患儿；（4）SSNS，即以泼尼松足量［2 mg/（kg·d）或60 mg/（m2·d）］治疗≤4周尿蛋白转阴性；（5）确诊6个月未使用免疫抑制剂和免疫调节剂。排除标准：（1）先天性、遗传性肾病综合征；（2）狼疮性肾病、紫癜性肾病、IgA肾病、乙肝相关性肾炎等继发性肾病；（3）难治性肾病综合征；（4）治疗过程中使用二线和三线免疫抑制剂。尿蛋白阴性标准：尿蛋白/肌酐（mg/mg）＜0.2或24 h尿蛋白定量（TP-24 h）＜4 mg/（m2·h）。PNS复发：连续3 d尿蛋白定量≥50 mg/（kg·d）或晨尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0或晨尿常规蛋白（+++～++++）或晨尿微量白蛋白正常的标准［5-6］。

本研究经广州市第一人民医院医学伦理委员会批准（K-2021-079-01）。

1.2 方法 所有患儿根据《儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南（2016）》给予糖皮质激素治疗。（1）诱导缓解阶段：足量泼尼松（按标准身高的体质量计算）2 mg/（kg·d）或60 mg/（m2·d），最大剂量60 mg/d，先分次口服，尿蛋白转阴后改为晨顿服，疗程4～6周。（2）巩固维持阶段：泼尼松2 mg/kg，最大剂量60 mg/d，隔日晨顿服，维持4～6周，以后根据情况每2～4周减量1次，直至停药，总疗程9～12个月。一般治疗包括调整饮食结构、抗凝、利尿、护胃、补钙等。对照组给予醋酸泼尼松龙片，观察组在对照组治疗的基础上给予槐杞黄颗粒（启东盖天力药业有限公司，规格10g/袋，国药准字B20020074）。用法：1～3岁为5 g/次，4～12岁为10 g/次，均1日2次。

1.3 观察指标 记录两组感染率、感染次数及肾病复发率、复发次数，糖皮质激素开始用量、治疗6个月时用量和截止至2021年2月28日时停药情况；为研究药物是否对肝肾功能造成影响，记录治疗前后血清肌酐（CREA）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）；为记录肾病活动情况，记录血清白蛋白（Alb）、总胆固醇（TC）、TP-24 h；为探索药物对Ig的影响，记录治疗前、治疗3个月和6个月时IgA、IgG、IgM、IgE水平。

1.4 统计学方法 用统计学软件SPSS 21.0进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，两样本比较行Mann-WhitneyU检验。分别对两组的感染次数与肾病复发次数绘制散点图，感染与复发次数间相关性用Pearson直线相关性分析，列出其相关系数r，r的绝对值越接近1，其相关性越强。计数资料采用例（%）表示，组间比较行χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义，α＝0.05为检验水准。

2 结 果

2.1 一般资料比较 对照组男17例，女11例，发病年龄（5.03±2.75）岁，体质量（19.66±9.13）kg；观察组男25例，女7例，发病年龄（5.79±2.77）岁，体质量（19.59±5.54）kg。两组患儿性别、发病年龄、体质量比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

2.2 治疗6个月内感染和复发情况比较 观察组感染率53.13%（17/32）和肾病复发率25.00%（8/32），均较对照组感染率89.29%（25/28）和复发率57.14%（16/28）低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。观察组感染次数［1.0（0.0，2.0）次］和复发次数［1.0（0.0，1.0）次］较对照组感染次数［3.0（2.0，3.0）次］和复发次数［2.0（1.0，2.5）次］低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。分别对两组的感染次数与肾病复发次数关系进行相关性分析，发现感染次数与复发次数呈正相关（对照组：r＝0.754 2，P＜0.001，观 察 组：r＝0.739 2，P＜0.001），即复发次数随感染次数的增多而增多。见表1、2及图1。

表1 两组原发性激素敏感型肾病综合征患儿感染与复发率比较[例（%）]

表2 两组原发性激素敏感型肾病综合征患儿感染与复发次数比较[次，M（P25，P75）]

图1 原发性激素敏感型肾病综合征患儿感染次数与肾病复发次数的相关性分析

2.3 糖皮质激素使用比较 两组患儿糖皮质激素开始用量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月时，观察组糖皮质激素用量低于对照组，差异有 统 计 学 意 义（P＜0.05）。截 止 至2021年2月28日，观察组停药率34.38%（11/32）较对照组25.00%（7/28）稍高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 治疗前、治疗6个月TC、Alb、TP-24 h、CREA、ALT比较 治疗前，两组患儿TC、Alb、TP-24 h比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗6个月，观察组Alb高于对照组，TC、TP-24 h均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组治疗前后CREA、ALT均正常。见表4。

2.5 药物不良反应 两组治疗前后CREA、ALT均正常。观察组有2例患儿服用槐杞黄颗粒期间出现恶心及轻微腹泻，但未出现过敏、肝肾功能损害、骨髓抑制等严重不良反应。

2.6 治疗前、治疗后3个月和6个月Ig比较 应用糖皮质激素联合槐杞黄颗粒治疗，观察组IgA和IgG水平在治疗后3个月及6个月均较对照组升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组IgE随着治疗时间延长，均有不同程度下降，但两组比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；两组IgM在治疗前后比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表5。

表3 两组原发性激素敏感型肾病综合征患儿糖皮质激素使用情况比较

表4 两组原发性激素敏感型肾病综合征患儿治疗前后生化检验指标比较[M（P25，P75）]

3 讨 论

迄今为止，研究发现儿童PNS发病机制与细胞免疫和体液免疫功能紊乱相关，发病期间免疫球蛋白IgA、IgG、IgE都有不同程度的升高或下降［7］。糖皮质激素依旧是治疗的一线药物。我国一项多中心调查数据显示，77.6%～91.0%的PNS患儿初治时对糖皮质激素敏感，92.4%患儿尿蛋白在4周内转阴，但此病的复发率可高达80.0%～90.0%［1］。大剂量、长疗程的糖皮质激素治疗可加重原发疾病所致的IgG下降，使患儿更易发生感染，感染可进一步诱发免疫功能紊乱，造成肾病复发，由此形成恶性循环。如何在治疗PNS同时降低感染风险和疾病复发率，并提高患儿生活质量仍是一个难题。

近年来，中西医结合治疗PNS已成为热点，但因缺乏公认的中医药治疗儿童PNS临床指南、高质量的临床研究质量较少、患儿依从性较低等原因而未广泛使用在儿童PNS的治疗中。本研究涉及中药制剂槐杞黄颗粒，实则是一种真菌类新药。其主要成分为槐耳清膏、枸杞子、黄精，辅料中有蔗糖，冲服味甜，幼儿及学龄前儿童尚可接受。研究发现，槐耳清膏中的槐耳多糖蛋白是一种活性很高的生物反应调节剂，能在免疫反应多个环节发挥作用，如激活巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞等免疫细胞，调整Th1/Th2细胞比例，提高机体细胞免疫和体液免疫［4］。黄精同样具有抗炎和调节免疫力作用［8］，枸杞子主要成分枸杞多糖通过可增强吞噬细胞和补体的活性来调节机体免疫，同时还具清除氧自由基的抗氧化作用［9］，3种成分相辅相成，其免疫调节作用是治疗体质虚弱PNS患儿的依据。

表5 两组原发性激素敏感型肾病综合征患儿治疗前后Ig比较[M（P25，P75）]

国内多项研究显示，槐杞黄颗粒已应用到紫癜性肾炎、IgA肾病、儿童PNS等肾脏疾病中［10-12］，证实槐杞黄颗粒可调节免疫、改善这些肾脏疾病预后。刘光磊和郭洲［13］研究发现，槐杞黄颗粒可明显降低感染发生率，并使治疗1个月后糖皮质激素用量显著获得减少。一项前瞻性随机对照研究发现，槐杞黄颗粒能缩短尿蛋白转阴时间［14］。另外，一项阿霉素致大鼠肾病的动物实验研究发现，槐杞黄颗粒通过稳定大鼠肾小球足细胞标志蛋白nephrin和podocin表达来维持肾小球基底膜结构正常，最终减轻蛋白尿［15］，证明槐杞黄颗粒可能有直接减少尿蛋白的作用。本研究发现，应用槐杞黄颗粒治疗可使原发性SSNS患儿感染率下降约1/3，效果显著，提示槐杞黄颗粒能改善原发性SSNS患儿的易感染性。笔者研究发现，两组患儿感染次数与肾病复发次数呈正相关，且肾病复发次数随着感染次数的增多而增加，而槐杞黄颗粒能够显著减少患儿感染次数及肾病复发次数，推测槐杞黄颗粒可能通过降低患儿感染次数而一定程度上减少患儿肾病复发次数，使患儿维持缓解。另外，治疗6个月时观察组TP-24 h、TC均较对照组低，Alb较对照组高，提示槐杞黄颗粒可能具有减少尿蛋白，从而提高Alb作用，本结果与文献研究一致［13-16］。但槐杞黄颗粒是否直接减少TC、影响脂质代谢，有待进一步研究。

根据目前指南［5］中糖皮质激素治疗方案，PNS维持缓解有利于糖皮质激素逐步减量，乃至停药。本研究中，观察组在槐杞黄颗粒治疗期间，肾病复发率小于对照组的一半，且治疗6个月时糖皮质激素用量较对照组减少，提示槐杞黄颗粒还可能通过其他途径使PNS维持缓解。研究不同时期PNS患儿细胞免疫和体液免疫指标变化可能是改善PNS预后的突破点。国内外研究发现，在PNS急性期免疫球蛋白IgG明显降低，缓解期IgG升高，低IgG可能与尿中丢失及B细胞功能紊乱相关［7，17］。本研究中随着槐杞黄颗粒治疗时间延长，观察组患儿血IgG水平逐渐升高，且高于对照组，本研究与前人研究结果一致。一些研究报道PNS患儿IgA、IgM水平升高或降低或影响不大，这可能与肾小球滤过膜损伤程度且IgA、IgM分子量较大不易通过滤过膜相关［7，12，17］。本研究中槐杞黄颗粒治疗后，观察组IgA水平稳定升高，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；而两组各时期IgM比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；推测槐杞黄颗粒能稳定血中IgA水平发挥免疫调节作用，但仍需要多中心大样本的临床研究进一步证实。国内有研究发现，槐杞黄颗粒可调整Th1/Th2细胞比例，稳定肥大细胞细胞膜，从而减少IgE的生成和释放［18］。本研究数据发现，槐杞黄颗粒治疗后，观察组IgE水平逐步下降，但两组数据比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；本结果与前人研究不一致，这可能与本研究样本量较小有关。

总之，本项回顾性研究结果显示，在统一规范糖皮质激素治疗的前提下，槐杞黄颗粒能有效减少原发性SSNS患儿感染次数和感染率；同时可能有协助减轻蛋白尿、降低TC的功效；还可能通过降低患儿感染次数及升高IgG、IgA水平来调节体液免疫，使疾病维持缓解，从而有利于糖皮质激素逐步减量并提高患儿生存质量，为槐杞黄颗粒辅助治疗PNS提供临床依据。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。