从MDSAP看医疗器械上市后监管购买第三方检查服务

黄琬纯，杨静怡，杜若，梁毅

1.中国药科大学 国际医药商学院，江苏 南京 211198；2.江苏省药品监督管理局 医疗器械生产监管处，江苏 南京 210008

引言

国务院办公厅于2019年7月9日出台了《关于建立职业化专业化药品检查员队伍的意见》[1]，指出创新检查员管理机制，实行检查员编制配备和政府购买检查服务相结合，旨在鼓励药品、医疗器械和化妆品监管领域引入第三方力量的参与，缓解监管资源短缺的状况，构建社会共治格局。2020年5月15日，江苏省政府办公厅发布《关于建立省级职业化专业化药品检查员队伍的实施意见》[2]，提出建立健全省级职业化专业化药品检查员队伍制度体系，在政府购买检查服务方面积极探索、先行先试，为全国药品职业化检查员队伍建设提供江苏经验。然而目前我国医疗器械监管法规体系尚未明确第三方机构参与监管活动的法律地位，医疗器械安全治理模式难以从政府单一监管模式向社会协同治理模式转变[3]。近年来，上海、北京、天津等多个省份监管部门开始在医疗器械上市后监管环节初步探索通过政府招标采购的方式，委托第三方认证机构协助承担部分医疗器械生产企业质量管理体系现场检查工作，这种方式在借助第三方力量协助监管尚未成熟的政策背景下，是实现引入第三方机构缓解政府检查资源不足、分担政府监管压力的有效途径。

截止到2018年底我国医疗器械生产企业已达到1.7万家，而通过国家局综合考评聘任的医疗器械检查员只有172人[4]。现有检查资源越来越难以满足日益增长的检查活动需求，而医疗器械单一审核方案（Medical Device Single Audit Program，MDSAP）由通过监管机构认可的第三方审核机构，对制造商进行一次满足多国法规要求的生产质量管理体系审核，将减少制造商需要接受生产现场检查的次数，减轻监管机构质量管理体系检查负担[5]。本文主要介绍MDSAP中监管机构对第三方审核机构的认可和评估工作，以期为我国探索实践医疗器械上市后监管引入第三方机构参与体系检查提供借鉴。

1 MDSAP项目概述

MDSAP是由国际医疗器械监管机构论坛（International Medical Device Regulators Forum，IMDRF）发起的一个项目，力求在监管机构维护其公民健康的责任与避免对审核机构或监管领域造成不必要负担的义务之间寻求平衡，以鼓励和支持医疗器械监管体系的全球融合。2012年，IMDRF成员国中的澳大利亚、巴西、加拿大和美国发布联合声明正式启动MDSAP，项目试行阶段从2014年到2016年，其中日本于2015年正式加入。试行结束后，MDSAP监管机构理事会基于最终试点报告的评估，确认MDSAP试点成果有力地证明了实施该项目的可行性，并于2017年进入正式实施阶段。

通过MDSAP可以减少制造商接受不同国家监管机构的体系审核和检查的次数，同时也有利于推动各国检查标准的统一、检查信息的共享以及检查成果的互认，节省各国监管部门审核资源[4]。MDSAP就监管机构对于认可和监督第三方审核机构的要求、评估方法、评估流程以及决策过程等发布了一系列详细的工作文件，以评估第三方审核机构是否有能力胜任医疗器械制造商质量管理体系的审核工作，决定是否认可并授权该机构进行审核工作。监管机构对于审核机构的评估与审核机构对于制造商的审核，都遵循3～4年的周期并保持相对同步[6-7]，评估和审核活动的周期关系如图1所示。

图1 MDSAP评估周期和审核周期

2 监管机构对审核机构的认可要求

参与MDSAP的第三方审核机构，需经过监管机构一系列的评估并获得认可后，才能够对医疗器械制造商的质量管理体系进行审核，并对通过审核的制造商颁发证书。MDSAP文件中对于第三方审核机构在通用要求、结构要求、资源要求、信息要求、过程要求、对审核机构管理体系要求等方面做了详细规定[8]，也在审核人员要求、培训要求以及对审核人员能力评估方面提出了具体要求[9]。MDSAP对于审核机构机构和人员方面的规定具有以下特点。

2.1 强调了公正性和保密性的要求

保持公正性和保密性，要求审核机构在体系审核过程中保持独立客观的判断力且不泄露任何相关机密信息，是审核机构能够向监管机构提供可信任审核工作的必要条件。审核机构对人员管理和审核活动应具备相关工作程序，以维护和促进其独立性、客观性和公正性，并有效地识别、调查和解决可能发生利益冲突的任何情况[10]。当存在对公正性的威胁时，应记录如何消除或最大限度减小此类威胁的过程并予以证实，同时将任何残留风险形成文件，审查并确定残留风险处于可接受的水平。此外，所有参与审核活动的人员应签署行为准则，确保其遵守审核机构有关公正性和保密性的规定，不参与任何可能损害个人客观性、公正性或专业性判断的活动或关系，能够以公正的方式真实准确地记录和报告审核证据，不得把在审核过程中获得的信息用于个人利益[11]。

2.2 明确了组织结构和人员的要求

参与审核活动的人员的能力是确保审核机构执行审核工作科学可靠的重要前提，而人员能力需要依靠机构的管理体系支撑。在组织机构方面，审核机构应明确其组织结构、管理层和其他人员的职责和权限，对于审核机构的管理应具有适当的流程，包括建立并运行体系、选择审核人员、核实审核人员的能力、为审核人员分配任务、对审核人员进行初步和继续培训以及对审核人员加以指导和监督，以确保管理和执行审核的人员有能力完成要求的任务。在人员管理方面，应确保其人员具有与医疗器械技术以及法规要求相关的实践经验和知识背景[9]，记录参与医疗器械审核和决策过程的所有人员的角色、职责和报告方式。在做出最终决定之前，审核人员的工作由独立于审核小组的人员进行审核和批准，确保审核人员不审查和批准自己负责的工作。

2.3 细化了对人员能力评估的要求

由于计划管理员、首席审核员/最终评审员、审核员和技术专家在审核过程中发挥不同的作用，在不同角色能力水平的要求上有所区别。能力要求根据内容不同分为基本能力、职能能力和技术能力，根据重要程度分为三个等级：3级表示必须具备的关键技能或知识，2级表示应该具备的重要技能或知识，1级表示鼓励具备的有帮助的技能或知识。审核机构对于参与审核人员的能力评估中，不同角色对应每项能力的水平要求各不相同，具体见表1～3[9]。其中计划管理员在审核机构的政策和程序中的技术能力应是3级水平，以便能够评估申请，确定所需审核团队能力，选择审核团队成员并确定审核期限。

表1 基本能力等级

3 监管机构认可审核机构的评估过程

3.1 评估计划

监管机构对审核机构的评估认可环节，目的在于保证审核机构的管理体系符合法规要求并且有能力对医疗器械制造商进行体系审核。根据不同情况，评估计划中评估活动分为首次评估、监督评估、再认证评估等[12-14]，详见图2。第一阶段的评估重点在于，通过审查机构的体系文件及其对法规要求的理解程度，充分了解其组织结构、运行模式和管理体系，确认其涵盖所有法规要求，为第二阶段的现场评估做好准备。第二阶段的现场评估旨在评估审核机构管理体系的实施情况，主要包括评估机构实施、监测、测量、报告和审查其活动的证据，对流程的运营控制，确认其已进行了内部审核和管理评审等。见证审核是由监管机构派出的评估团队，在审核机构对医疗器械制造商进行审核期间评估审核机构的表现，以验证审核机构在执行审核时符合文件要求，能够合理客观报告审核发现，具备选择合适检查组的能力[15]。

表2 职能能力等级

表3 技术能力等级

图2 评估计划

3.2 评估过程

为规范监管机构评估团队对审核机构的评估活动，确保评估团队能够有针对性地进行高效的评估活动，MDSAP文件中规定评估人员从六个过程按顺序进行评估[12]，每个过程的顺序和具体包含的过程因素如图3所示。管理过程主要为了确保审核机构已经建立并运行适当有效的质量管理体系，以确保审核结果和最终决策的可信度；测量、分析和改进过程目的在于识别并调查实际和潜在的不合格项，适当采取纠正和预防措施；能力管理过程旨在确保审核机构中所有参与审核的人员均具备相应能力可以胜任 审核工作，确保审核和决策过程结果可靠性。审核和决策过程主要在于对医疗器械制造商的审核要求和其他相关活动的控制管理。评估团队评估时不一定必须按照该评估顺序，但必须确保评估活动能覆盖六个过程。需要注意的是，一个过程的输出通常直接或者间接形成对其他过程的输入，每个过程的内容之间是相互联系的，评估团队应注意每个过程之间的关联度。

图3 评估方法

3.3 评估结果

MDSAP中，监管机构将评估结果分为四个等级，级别1的严重性最低，级别4的严重性最高[7]。如果在同一评估周期中的两次评估活动中，重复出现等级1、2或3的不合格项，则等级会升级一级。不同级别分别对应内容为：① 级别1：不合格项不太可能直接影响审核机构正常运行有效的、道德的、公正的和称职的组织机构的能力；② 级别2：不合格项可能直接影响审核机构正常运行有效的、道德的、公正的和称职的组织机构的能力，并且不太可能使制造商的质量管理体系或其实施过程中的缺陷直接影响医疗器械的安全性和性能；③ 级别3：不合格项可能直接影响审核机构正常运行有效的、道德的、公正的和称职的组织机构的能力，并且可能会使制造商的质量管理体系或其实施过程中的缺陷直接影响医疗器械的安全性和性能，或者当审核组织在公认和指定范围之外运营时；④ 级别4：出现可能涉及欺诈、不实陈述或伪造合格证据的证据。

4 对购买第三方服务的启示

4.1 设置对第三方机构资质和人员能力的基本条件

与MDSAP中监管机构对审核机构的评估认可为周期持续性的过程评估不同，招标采购的方式对第三方机构的考核内容会更侧重考虑其组织机构及人员资质，主要关注以下三个方面。

（1）确保审核机构建立并有效运行合适的管理体系，机构内部规章管理制度较为完善，能够高质量完成委托的生产企业质量管理体系检查工作。建议优先考虑具备较为成熟的医疗器械质量管理体系相关项目经验的机构，包括在我国境内具有MDSAP审核资质或者承担过类似政府医疗器械生产质量管理体系检查项目等。

（2）确认审核机构选派能够胜任体系检查工作的人员组成检查组，并合理评估审核人员能力，建立对人员能力持续评估与监督机制。任用和选派审核人员时，审核机构应确保审核人员在教育背景、工作经验、必备能力以及培训要求等方面符合一定的要求，并为其检查结果的真实性和有效性负责。

（3）声明承诺审核过程中始终保持公正性与保密性，审核机构及其审核员均应签署行为准则和信息保密的相关承诺文件。在实施项目的检查过程中，不得从事与自身业务相关的活动以谋取商业利益，也不得利用参与检查期间接触的数据资料、检查情况及其他有关信息以获取利益[16]。

4.2 规范第三方机构进行质量管理体系检查的流程

为了确保第三方审核机构对生产企业现场检查工作的顺利开展，以及检查结果的有效性和可靠性，应对第三方机构进行质量管理体系检查的流程加以规范。

（1）编制检查计划。项目实施过程中，第三方审核机构应为项目中确定的每次检查编制检查计划，确保参与检查的有关人员就检查活动的日程安排和实施达成一致。

（2）突出检查重点。借鉴上海市药品监督管理局的实践经验，将检查重点定位为对医疗器械生产企业的质量管理体系有效运行评估，既能够保证医疗器械上市后监管中及时掌握企业对其生产质量管理体系的持续保持能力，也能够减少第三方机构开展检查工作的阻力[16]。

（3）明确检查依据。由于国内多数企业的质量管理体系水平就实现国际标准水平尚存在一定差距，建议以我国发布的《医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则》[17]为现场检查参照标准，在此基础上侧重考虑生产环节相关条款，而不强调体系的全面覆盖。

（4）统一检查报告。建议对存在质量问题或安全隐患的情形，首先详细记录检查现场发现的客观现象以及细节情况；其次依据规范里的条款内容描述并解释不符合项；而后根据不符合项提供改进完善建议。

4.3 建立基于风险管理的检查结果判定和处理机制

为确保对第三方机构检查过程所获取的信息或数据进行有效利用和科学处理，针对检查结果的判定原则和处理措施，建议监管部门研究基于风险管理的应对机制。

（1）通过风险会商的形式，识别相关风险信号，研究讨论检查结果中的不符合规范要求的内容，并对风险因素进行分析，评价其对医疗器械产品安全和质量的影响程度[18]。

（2）按照轻度风险、中度风险、中高度风险、高度风险四个级别，通过衡量检查不合格项的严重程度、涉及范围、是否直接或间接影响产品质量等方面，研究判定生产企业质量管理体系检查结果对应的风险级别。

（3）根据风险级别对应的质量安全隐患程度，提出对应的风险预防或控制措施。检查结果列为轻度风险的，生产企业限期整改，提交整改报告后根据实际情况确定是否进行现场复查，后续可适当降低监管频次。检查结果列为中度风险的，生产企业限期整改，提交整改报告后安排现场复查，后续可保持监管频次。检查结果列为中高度风险的，生产企业停产整改，提交整改报告后安排跟踪检查，后续可列为重点监管对象并加强监管措施。检查结果列为高度风险的，生产企业立即停产，监管部门介入调查。

4.4 研究对于第三方服务效果的综合评价指标体系

开展第三方机构委托项目过程中，建立对于第三方机构体系检查服务效果的综合评价指标体系，将有利于探索构建医疗器械上市后监管中购买第三方服务的长效机制，逐步形成“企业自律、政府监管、社会协同”的医疗器械质量安全领域社会共治格局。对于第三方机构的执行效果可采取过程化考核方式，可从四个角度综合考量。

（1）现场检查执行情况。根据第三方机构出具的检查评价报告、数据监管平台上检查信息填报情况、项目进展定期总结汇报等方面，评价第三方机构的检查活动完成度。

（2）企业意见反馈情况。通过问卷调查的形式了解被检查生产企业对于第三方机构检查过程沟通、检查结果及改进建议等的意见，评价企业对第三方实施检查的接受度。

（3）观察员的评估意见。基于观察员对检查过程是否符合要求、检查方法是否科学合理、检查内容是否深入细致等方面的意见[16]，评价观察员对第三方检查质量的认可度。

（4）管理体系运行情况。依据人员管理和培训情况、检查过程管理情况、文件和记录的信息管理情况、内部审核和管理评审等，评价第三方机构管理体系运行的持续有效性。

通过多维度的考量综合评估第三方机构对医疗器械生产质量管理体系检查的胜任能力，为引入第三方力量参与监管中机构的选择提供科学合理的依据。

5 结语

MDSAP作为国际医疗器械监管领域的最新成果[5]，经过国际实践考验已获得IMDRF多个成员国认可，然而其通过评估认可第三方审核机构对制造商进行体系审核的方式，与我国上市后监管中购买第三方检查服务的方式存在较大差异，在借鉴其经验的同时需要结合我国实际国情。对检查机构的选择、检查流程的设定、检查结果的处理等方面都需要在我国现有法规体系下探索实践，才能在医疗器械上市后生产监管环节中顺利引入第三方机构参与体系检查任务，强化医疗器械上市后监管能力建设，构建社会共治格局。