皮肤用成膜制剂研究进展

李文娜，欧水平，王玉和

(1.遵义医科大学 药剂学教研室，贵州 遵义 563099；2.遵义医科大学附属医院 药剂科，贵州 遵义 563099)

经皮给药(Transdermal drug delivery，TDD)是将药物涂抹、喷洒或贴在患处后，药物透皮吸收发挥作用的一种给药方式。经皮制剂中的药物可在局部起作用或吸收入血治疗全身疾病，疫苗也可采用经皮给药方法，可以免去肌肉注射的痛苦[1]。经皮给药系统具有以下独特的优点，可避免首关效应以及胃肠道的干扰，提高生物利用度；给药后血药浓度波动范围小，减小药物毒副作用；出现不适，可立即切断给药途径,依从性好。但部分传统经皮制剂存在自身的不足，例如：贴剂、贴膏剂等贴敷类制剂透气性差；从皮肤上剥离时出现疼痛感；软膏剂、乳膏剂等使用后带来黏腻感，且容易被衣物擦除[2]。为了解决部分传统经皮制剂的不足，大量新型经皮制剂被研发。喷膜剂结合了喷雾剂和膜剂的优点，可以将药液定量喷于患处，溶剂挥发后可在患处形成薄膜保护创面；成膜凝胶剂结合了凝胶剂和涂膜剂的优点，制剂细腻且无油腻感，易于涂布，保湿性好，透气性好，均匀涂抹在患处可形成薄膜。

喷膜剂、成膜凝胶和传统制剂涂膜剂可统称为成膜制剂，成膜制剂主要由成膜基质、药物以及易挥发、低毒性的溶剂组成[3]。涂抹在皮肤上，随着溶剂的挥发，形成一层具有生物黏附性的固体薄膜作为药物储库。溶剂挥发过程中，药物快速达到超饱和状态进而快速透过角质层达到速释作用，溶剂挥发完成后，薄膜中的药物将缓慢释放进入表皮层达到缓释作用。该制剂可以在多部位皮肤使用，关节处同样适用，成膜后可自由活动不易脱落[2]，提供了更大的剂量灵活性和患者依从性，没有剥离时的疼痛感且不易被衣物擦除，还可起到物理屏障功能，这些优点是目前临床上所使用的乳膏剂、凝胶剂等传统制剂所不具备的[4]。本文将对近年来成膜制剂的处方组成，制备工艺以及体内外质量评价研究现状进行归纳总结，为透皮制剂的后续创新研究提供参考。

1 成膜制剂的处方组成

1.1 成膜材料 溶解在可挥发溶剂中，当溶剂挥发后可形成一层薄膜的物质统称为成膜材料。成膜材料是成膜制剂关键的一部分，也是药物的载体，根据材料的来源可分为天然成膜材料、合成成膜材料，具体实例见表1。

表1 成膜制剂研究实例

天然成膜材料主要为纤维素类及其衍生物，常用的纤维素类有甲基纤维素(Methyl cellulose，MC)、乙基纤维素(Ethyl cellulose，EC)、羟丙基纤维素(Hydroxy propyl cellulose，HPC)、羟乙基纤维素(Hydroxyethyl cellulose，HEC)、羟丙甲基纤维素(Hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC)等。此类成膜材料有良好的生物相容性；安全无毒；稳定性好且价格低廉，但成膜后薄膜韧性不够，易断裂，多联合使用[5]。HPC为常用的水溶性天然成膜材料，成膜性好，但单独使用时不能形成较好的药物储库。EC为常用的疏水性天然成膜材料，疏水性强，成膜性好，可以抵抗外界水及汗水的溶蚀。疏水性天然成膜材料还包括部分纤维素改性材料，一般将羟烷基纤维素进行酯化反应生成纤维素酯从而达到疏水性。其他天然成膜材料有壳聚糖、玉米朊、海藻酸钠等，壳聚糖用于制备具有消炎、止血，抗菌作用的成膜制剂时最为合适，自身具有药理作用，作为成膜材料的同时也是处方中的有效成分。海藻酸钠可以降低伤口的细菌感染度，促进伤口愈合[6]。

合成成膜材料有丙烯酸类聚合物、乙烯基类聚合物及环氧乙烷类聚合物。合成成膜材料来源稳定，成膜性优良，品种和规格选择性较多。丙烯酸类聚合物中聚丙烯酸酯和卡波姆具有较优的成膜性。聚丙烯酸酯树脂(Eudradit)，聚丙烯酸酯大部分可以产生透明且有光泽的薄膜，其中Eudradit E 100、Eudradit RL 100和Eudradit RS 100可以形成疏水性的薄膜，但对皮肤黏附性较大成膜后不易从皮肤上剥离，一般不单独使用[7]。卡波姆由于干燥时间过长，容易被衣服擦去，多组合使用。乙烯基类聚合物有聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol，PVA)和聚维酮(Polyvinylpyrrolidone，PVP)两类。聚乙烯醇成膜性最好，干膜的柔韧性和黏度适中，可单独使用，是目前使用最多的水溶性成膜材料[8]。PVP是喷膜剂中最常用的成膜材料，其中PVP-K30使用最广泛，其皮肤黏附力强且有抑晶作用[9]。环氧乙烷类聚合物包括泊洛沙姆和聚乙二醇，泊洛沙姆可吸收伤口多余的水分，用于制备治疗开放性伤口的成膜制剂更加合适，与卡波姆组合使用时效果更佳。由上可见，成膜材料在联合使用时其成膜性能达到最佳。

1.2 溶剂 溶剂同样是成膜凝胶中的重要组成部分，为了使凝胶在患处快速成膜，一般使用毒性小，易挥发且对皮肤刺激性小的溶剂。成膜体系中溶剂的种类以及用量的不同对成膜时间和药物的透皮吸收有一定的影响[10]。研究表明当Eudradit®RL为成膜材料时，丙酮和异丙醇使用比例不同，成膜时间和透皮速率也不同，且药物的透皮吸收速率和溶剂的挥发速率成反比[11]。从挥发性溶剂系统中药物沉积的机理方向解释，溶剂在挥发前会使药物进入角质层上层，溶剂和皮肤的接触时间越长，向表皮的渗透越深，若蒸发速度过快，可能会限制药物的渗透。成膜制剂中首选的溶剂有乙醇、异丙醇、乙酸乙酯等，其中乙醇使用最广泛[3]。乙醇可以溶解大部分的无机物和有机物，可以和大量有机溶剂互溶，挥发时间适中，毒性最低且有良好的患者依从性。

1.3 增塑剂 增塑剂是一类可减少高分子聚合物刚性及脆性的物质。增塑剂在成膜体系中可以增加干膜的柔韧性、延展性，防止干膜断裂，部分增塑剂还可起到促渗作用[12]。Frederiksen等研究了加或不加增塑剂时药物在皮肤上的渗透能力，结果表明增塑剂的加入使药物的渗透能力显著性增加[13]。医药领域常用的增塑剂可分为有机酯类和醇类。醇类包括丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等，丙三醇和丙二醇对水溶性制剂的增塑效果较好；聚乙二醇的分子量越低增塑效果越好[14]。有机酯类中主要有癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯、柠檬酸三丁酯等。癸二酸二丁酯为增塑效率最高的增塑剂，常用于提高乙基纤维素和尤特奇的塑化作用。邻苯二甲酸酯是传统的增塑剂，有研究表明长期接触会导致生殖器官畸形或生育能力下降[15]。柠檬酸三丁酯是新一代毒性极小的绿色环保型增塑剂，具有较好的生物相容性、可降解性、防潮性，增塑效率高，在医药方向被广泛使用，是研究中的热点[16]。

1.4 促渗剂 为了使药物更好的透过皮肤达到理想的治疗效果，在成膜制剂中加入了透皮促渗剂(Penetration enhancers，PE)。好的促渗剂应该具有以下几点：特异性，在体内不产生其他药理活性的前提下增加药物的渗透性；无毒无刺激；促渗作用快速，可提前预知，重复性好；可在不损失内源性物质的情况下给药；与药物及辅料不生成副产物[17]。常用的促渗剂可分为天然促渗剂和化学促渗剂，化学促渗剂有醇类、酯类、酰胺类、表面活性剂类及萜类等。天然促渗剂从中药中提取，包括萜类化合物以及挥发油类[18]。萜类化合物对亲水和亲油化合物都具有较高的促渗作用，可以在起到促渗作用的同时作为处方中的有效成分起到治疗作用。天然促渗剂还具有低毒低刺激性的特点，是透皮促渗方向的研究热点[19]。有研究对比了合成促渗剂和天然促渗剂的促渗作用，以中药蟾蜍灵为被促渗药物，结果表明在相同浓度下萜类化合物的促渗效果最好[20]。Gohel等以樟脑和薄荷醇的低共熔混合物作为成膜凝胶中的溶剂，研究发现以上溶剂对氟康唑的透皮有很明显的促进作用[21]。

1.5 其他辅料 根据实际情况，成膜制剂中还可加入保湿剂，防腐剂等其他辅料。保湿剂使皮肤水分维持在正常范围，常用的保湿剂有甘油，丙二醇等。樊荣丹等制备的复方消伤痛喷膜剂中加入了甘油作为保湿剂[22]。对于水溶性或低浓度有机溶剂成膜制剂中需加入适量的防腐剂，抑制微生物的生长，防止制剂腐败，延长保质期。成膜制剂中常用的防腐剂为尼泊金酯类，张丹霞等在咪康唑莫米松成膜凝胶中加入了尼泊金乙酯增强制剂的稳定性[23]。

2 成膜制剂的制备工艺

成膜制剂的制备工艺简单，不需要背衬膜，对设备要求低。制备过程一般分为两部分，成膜系统的形成以及药物的加入。使用的成膜材料多为药用高分子材料，需提前溶胀，再加入其它辅料和药物。药物应先溶解再加入，对于难溶性物质可分散在成膜体系中，加入表面活性剂等其他增溶剂，或制备成脂质体、包合物、纳米粒、固体分散体等[35]。制备过程中药物和辅料的加入顺序、成膜材料的预处理方法也会影响到成膜制剂的成膜性[36]。杨春苗进行了先载药和后载药两个不同制备方法的比较，结果表明先制备空白成膜凝胶再加药的后载药方法所制备的甲元卿成膜凝胶均匀性，涂展性更好[37]。在自身实验中发现温度对成膜体系的均匀性同样有影响，温度低于10℃时，辅料难以搅拌均匀且会析出晶体，不宜涂布。后续研究中必须将温度也作为工艺研究中的影响因素。

3 成膜制剂的评价

3.1 体外评价 近几年关于成膜制剂研发的文献较少，仍属于小众制剂，成膜制剂的质量评价可以参照药典中相关制剂的质量评价标准。涂膜剂参照药典中已有的涂膜剂质量评价标准执行，喷膜剂质量评价标准参照喷雾剂、气雾剂执行，成膜凝胶剂参照凝胶剂执行。总结近几年的研究情况，评价指标主要有外观性状、pH值、成膜时间、黏度、体外释放度、透皮渗透性等。外观性状包括细腻性、涂展性、黏稠度、均匀性等[37]。

3.1.1 成膜时间 将制备好的成膜制剂均匀涂布或喷洒至玻璃板上，使用猪皮或鼠皮最佳，在37 ℃下干燥成膜，记录成膜时间。可以通过闻溶剂气味或用玻璃板沾粘膜的上表面来判断成膜状态，若玻璃板上没有沾上药物，说明薄膜已经成型[38]。王梦雨[30]将复方双氯芬酸钠成膜凝胶均匀涂抹在皮肤上，成膜凝胶可以在60 s内形成一层可揭的薄膜。成膜制剂的成膜时间在5 min内，患者的依从性最好。

3.1.2 黏附性 成膜制剂具有不沾黏衣物的特点，制备后需进行黏附性评价。黏附性检测则是考察成膜后薄膜的上表面是否会沾上衣物，破坏膜结构。将棉花轻压在膜表面，观察表面对棉纤维的黏附性情况，结果用高中低来评级[39]。Saudagar等使用此法测定了硝酸咪康唑成膜凝胶的上表面黏附性，干膜上棉纤维稀少，评为高级，说明该成膜凝胶剂在患处成膜后不易沾粘衣物[40]。

3.1.3 pH值 皮肤正常pH值为4.0～6.0[41]。为减小皮肤刺激性，促进伤口愈合，外用制剂pH值应处于合适的范围。此外，成膜制剂的pH值会影响药物在成膜体系中的解离水平以及膜体系的稳定性，制备过程中应考虑到药物在成膜体系中的解离程度来确定合适的pH值[33]。李维超等制备的抗菌药替硝唑成膜凝胶pH为5.5～6.5，处于弱酸性环境有利于皮肤屏障的恢复[42]。樊荣丹等制备了用于皮肤外伤抗感染和止痛的喷膜剂，pH为5.0～7.0，对皮肤外伤的治疗效果显著且无刺激性[22]。

3.1.4 溶出度与体外释放度测定 溶出度和释放度是指制剂在规定条件下溶出或释放的速度及程度，其结果可以阐述制剂的释药机理，可作为药物释药模型选择、质量标准制定以及药物质量控制的重要依据[43]。成膜制剂的释放度测定可参照透皮贴剂的测定方法，包括浸没池法、流通池法以及扩散池法等。浸没池法所使用的材料传热速度慢，平衡温度所花时间较长。流通池法可以很好的模拟人体体液循环，采用此法测定的数据可靠度更高，但目前国内应用较少，《中国药典》2020版第四部新增了流通池法的检测使用标准，后续研究中可参考使用。目前国内大部分体外释放度研究试验均采用立式Franz扩散池测定，但此法存在溶液混合不均匀、温度控制不稳定等缺点。高倩采用改良版的Franz扩散池法测定了黄马缓释喷膜剂的体外释放度,黄马在3 h前释放迅速，3 h后开始缓慢释放[27]。

3.1.5 体外透皮吸收试验 体外透皮吸收试验与释放度试验的区别为前者使用了动物皮肤或人工膜作为渗透屏障，同样采用Franz扩散池法测定。体外透皮试验结果可阐述成膜制剂释放速率在皮肤屏障影响下的规律变化。王颖等采用Franz扩散池法，研究了高中低载药量川芎嗪涂膜剂中川芎嗪的透皮吸收速率，结果表明载药量在50～100 mg/mL时，川芎嗪涂膜剂中川芎嗪的透皮吸收速率随载药量的增加而增大[24]。

3.1.6 其它评价 针对喷膜剂的特殊性，还需评价喷膜剂喷出药物所需压力大小、喷雾角度、形成图案以及液滴的大小分布情况[44]。压力检测可使用TA.XT Plus纹理分析仪。喷雾角度、形状以及液滴的大小分布情况需使用特殊处理的纸片，以特定的距离向纸上喷洒，能够清楚的观察到喷雾形成的图案及雾滴尺寸分布并计算出喷雾覆盖面积和喷雾角度[34]。Gohel等根据此法，将苏丹红加入喷膜剂中，距离10 cm，角度82.6°喷射，测得喷射量为0.24 mL[21]。

3.2 体内评价 药物的体内评价中药效学及药物代谢动力学研究是必不可少的部分，对于成膜制剂的体内评价还需增加皮肤刺激性研究。为使成膜制剂在患处快速成膜，加入了大量易挥发性溶剂，此类溶剂对皮肤有一定刺激性。从药品的安全性角度考虑，皮肤刺激性研究也是必须考察的内容。Simerjeet等考察了盐酸度洛西汀成膜凝胶治疗大鼠周围神经病变的效果，结果表明盐酸度洛西汀成膜凝胶和口服制剂相比较，成膜凝胶的抗炎抗氧化能力更强，治疗效果更好[29]。Vij N.N等考察了盐酸特比萘芬涂膜剂在正常皮肤上的刺激性，将大鼠分为3组，分别涂抹福尔马林水溶液，盐酸特比萘芬涂膜剂，另一组仅给予脱毛处理作为对照组，研究表明该制剂对正常皮肤无刺激性[45]。

4 成膜制剂的应用

国内外成膜制剂上市情况见表2，数据来源于国家药品监督管理局以及药智数据网。大部分制剂用于真皮层及以上的浅表性创面的治疗，主要作用为皮肤局部的消炎止痛、抑菌及创面保护。我国上市的成膜制剂除利多卡因氯己定气雾剂(成膜型)为喷膜剂外大部分是涂膜剂。盐酸特比萘芬涂膜剂为瑞士进口制剂，用于治疗由皮肤癣菌(癣菌、犬小孢子菌和絮状表皮癣菌)引起的足癣，已在我国上市。国外上市的成膜制剂同样较少。

表2 国内外成膜制剂上市情况

5 展望

成膜制剂的成膜体系简单，不油腻且依从性好；不适时可立刻撕下薄膜，中断治疗；且制备工艺简单，不需要背衬材料及特殊设备。疏水性成膜制剂在日常生活中使用更方便，可以抵抗外界水或汗水的清洗。但在疏水性成膜材料的选择上较少，后续还应开发出更多安全有效的疏水性成膜材料以满足日常所需。目前已有大量研究制备出有效的成膜制剂，但大部分仅适用于皮肤局部治疗，消炎止痛方面居多，后续研究中应建立新的成膜体系，可经皮吸收入血，用于治疗全身疾病。目前大量关于成膜制剂的文献研究仍只停留在处方筛选、体外释放、透皮吸收等阶段，缺少制备工艺方面的详细研究，部分处方筛选评价指标仅有外观性状和成膜时间，在成膜体系的力学、吸水、保湿及透气性等方面缺乏质量控制，后续研究中可从以上几个方面展开实验。为研究出更安全有效的成膜体系，处方中各辅料组成及其比例对药物的经皮吸收速率的影响同样是研究中的重点。此外，外用制剂的经皮递送过程中角质层依然是最大的阻碍，怎样使难溶性物质或大分子药物更多的进入真皮层甚至吸收入血仍然是后续研究的热点。总之，成膜制剂是一种非常有发展前景的药物剂型，但也存在一定的关键技术难点，今后随着这些关键问题的突破，有望开发出更加完善的成膜给药系统。