大环内酯类抗生素联合纤支镜肺泡灌洗治疗难治性肺炎支原体感染患儿的临床疗效

何 雯，张 琪，刘文君，芦长龙，马 骥，毕良学

(安徽省儿童医院/安徽医科大学附属省儿童医院/复旦大学附属儿科医院安徽医院呼吸科,合肥 230051)

近年来，随着肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae)的检出率增高，支原体肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)的发病率也逐年增高，呈现流行趋势。MPP患儿经规范的大环内酯类抗生素治疗7 d后，病情未好转或恶化，可考虑为难治性支原体肺炎(refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP)。RMPP单纯抗感染治疗效果不佳，研究表明纤支镜肺泡灌洗可缩短RMPP的病程、改善预后，是RMPP切实有效的治疗方法[1]。因此，本研究选取安徽省儿童医院儿科近两年收治的60例RMPP患儿作为研究对象，观察纤支镜肺泡灌洗联合大环内酯类抗生素对RMPP患儿的疗效，报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取本院2018年3月-2020年3月收治的60例RMPP患儿，根据治疗方案不同分为观察组(n=35)和对照组(n=25)，对照组予以大环内酯类抗生素治疗，观察组在此基础上予以纤支镜肺泡灌洗治疗。观察组患儿男19例，女16例，年龄2.67～12.00岁，平均年龄(7.46±2.14)岁；病程7～17 d，平均病程(12.34±2.07) d；轻度肺炎患儿23例，重度肺炎患儿12例。对照组患儿男14例，女11例，年龄2.75～11.50岁，平均年龄(7.34±1.96)岁；病程8～18 d，平均病程(12.49±1.97) d；轻度肺炎患儿18例，重度肺炎患儿7例。两组患儿的性别、年龄、病程、病情严重程度等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入标准和排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)符合中华医学会儿科学分会呼吸学组2013年修订的《儿童社区获得性肺炎管理指南(2013修订)》中的RMPP诊断标准[2]：①临床表现为发热、咳嗽、气促等，有痰或无痰，肺部影像学检查可见云絮状或大叶性高密度影；②血清颗粒凝集法示支原体肺炎IgM>1∶160或咽拭子快速培养结果为阳性，支原体肺炎DNA测定结果为阳性；③经7 d大环内酯类抗生素规范化治疗，体温仍>38 ℃，临床症状及影像学表现加重，或出现肺外系统损害或并发症。(2)病情严重程度评估标准参考《儿童社区获得性肺炎管理指南(2013修订)》[2]。(3)观察组患儿家属同意行纤支镜肺泡灌洗治疗。(4)临床诊疗及随诊资料完整，患儿家属签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 (1)合并病毒、细菌、衣原体等其他病原体感染者，极重度肺炎患儿；(2)存在支气管哮喘、闭塞性支气管炎等慢性呼吸系统疾病史，呼吸功能不全的患儿；(3)存在免疫系统疾病、严重心功能减退等病史的患儿；(4)有相关药物过敏史者，治疗过程中出现意外而中断治疗的患儿。

1.3 治疗方法 对照组予以大环内酯类抗生素治疗：注射用乳糖酸红霉素(上海上药新亚药业有限公司，国药准字H31021503)20～30 mg·kg-1·d-1，分3次静滴，连续用药3～5 d；体温<37 ℃后予盐酸阿奇霉素注射液(青岛金峰制药有限公司，国药准字H20051818)10 mg·kg-1·d-1静滴，用药3 d，停药4 d，总疗程2～3周；热未退者在予以阿奇霉素的同时， 加注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(天津金耀 药 业有限公司，国药准字H20123319)1～2 mg·kg-1·d-1静滴，连续用药3～5 d。观察组在对照组治疗方案的基础上，予以纤支镜肺泡灌洗治疗[3]：术前4～6 h禁食，常规术前准备，监测生命体征、面罩吸氧，用2%利多卡因局部麻醉，从鼻腔将纤支镜送入。经鼻腔逐级观察气管、主支气管，及叶、段、亚段支气管病变；结合术前影像学检查选择病变部位，固定纤支镜远端，向支气管内注入37 ℃ 0.9%氯化钠溶液进行肺泡灌洗。每次灌洗液5～10 ml，负压吸出，可重复2～4次。若患儿生命体征异常、血氧浓度降低，应暂停操作。整个治疗期间，根据病情需要行2～3次肺泡灌洗。

1.4 评价标准

1.4.1 疗效评定 所有患儿均于治疗2 周后进行疗效评价，综合临床表现、实验室及影像学检查等进行判断[4]，分为痊愈、有效、无效3个等级。痊愈：患儿体温恢复正常，无明显咳嗽、气促等临床症状，炎症指标正常，影像学检查提示炎症阴影基本吸收；有效：患儿体温正常，呼吸道症状较前好转，实验室指标下降，影像学检查示炎症阴影面积<50%；无效：患儿的临床表现及实验室、影像学检查无改善甚至恶化。痊愈和显效作为有效，有效率=[(痊愈例数+显效例数)/总例数] ×100%。

1.4.2 临床表现好转时间 记录两组患儿的热程(即发热持续时间)及咳嗽好转、肺部啰音消失、影像学基本恢复时间，记录患儿住院时间。

1.4.3 实验室指标 两组患儿分别于治疗前及治疗2周后空腹抽取外周静脉血进行实验室检查，检查指标包括白细胞计数(WBC)、C-反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、凝血酶调节蛋白、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)。其中，WBC采用血细胞自动分析仪测定， CRP采用胶乳免疫比浊法检测，TNF-α和IL-6采用电化学发光法测定，ESR采用免疫比浊法检测，MDA、SOD和凝血酶调节蛋白采用双抗体夹心酶联免疫吸附法。

1.4.4 观察组肺泡灌洗时纤支镜下表现 比较观察组患儿两次肺泡灌洗时纤支镜下表现，包括支气管黏膜变化(如充血水肿、黏膜突起、皱襞等)、分泌物性状变化、支气管管腔改变(如炎性狭窄)等。

1.4.5 不良反应发生情况 观察并记录两组患儿治疗过程中的不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 临床疗效的比较 观察组总有效率为94.29%(33/35)，对照组总有效率为72.00%(18/25)，观察组的总有效率明显高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患儿临床疗效的比较

2.2 临床表现好转时间和住院时间的比较 两组患儿比较，观察组的热程、咳嗽好转时间、肺部啰音消失时间、影像学恢复时间和住院时间均短于对照组，有显著性差异(P<0.01)。见表2。

表2 两组患儿临床表现好转时间和住院时间的比较

2.3 实验室指标的比较 两组患儿治疗后的WBC、CRP、ESR、TNF-α、IL-6等炎性指标及MDA、凝血酶调节蛋白均较治疗前有所下降，观察组低于对照组；SOD水平升高，观察组高于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 两组患儿实验室指标变化的比较

2.4 观察组患儿肺泡灌洗时纤支镜下观察结果比较 观察组患儿首次和末次肺泡灌洗时纤支镜下观察结果比较见表4。观察组35例患儿首次肺泡灌洗时，纤支镜下均存在黏膜充血水肿、粗糙表现(见图1A)，其中12例 (34.29%) 患儿支气管黏膜出现滤泡状突起(见图1B)， 14例 (40%) 患儿存在纵行皱襞表现(见图1C)；患儿管腔内均可见白色分泌物附着，13例(37.14%)患儿出现痰栓，分泌物堵塞支气管管腔(见图1D)；10例(28.57%)患儿可见脓栓(见图1E)；5例(14.29%)患儿纤支镜下表现为支气管管腔炎性狭窄(见图1F)。末次肺泡灌洗时，患儿纤支镜下表现明显改善，镜下仍存在黏膜充血水肿者有4例(11.43%)，存在滤泡状突起和纵行皱襞者各1例(2.86%)，痰栓未能消除者1例(2.86%)；其余患儿分泌物量减少，分泌物呈絮状、浆液状或黏液状，均未出现分泌物壅塞；无患儿存在炎性狭窄和脓栓表现。

表4 观察组患儿首次和末次肺泡灌洗时纤支镜下观察结果比较

图1 RMPP患儿纤支镜下表现

2.5 不良反应发生情况的比较 两组患儿在治疗过程中均未出现明显不良反应，观察组患儿纤支镜肺泡灌洗时亦无并发症发生。

3 讨 论

MPP是儿童常见的社区获得性肺炎，起病缓慢，多表现为体温升高、阵发性刺激性咳嗽，痰少而黏。本病为自限性疾病，一般预后较好，但少数患儿可出现脑膜炎、全身炎症反应等，甚至威胁生命安全。儿童MPP的标准治疗药物为大环内酯类抗生素，常用药物有阿奇霉素、红霉素、罗红霉素等[5]，这类药物组织穿透力良好，可选择性阻断蛋白质合成，抑制肺炎支原体黏附，疗效确切。但仍有部分患儿经标准抗感染治疗后效果欠佳，病情迁延，发展为RMPP，由于临床不规范用药导致RMPP患儿日益增多[6]。RMPP患儿的支气管内有大量痰栓，支气管管腔改变，仅靠抗生素治疗难有进展，因此应从其他角度考虑如何改善患儿病情。纤支镜可到达支气管内部空间，对肺泡病变部位进行局部灌洗，清理痰栓，可缩短RMPP的病程，改善预后[7]。

研究表明，纤支镜在RMPP的诊治中有不可忽略的作用[8]。纤支镜可发现患儿气管及支气管黏膜、管腔的改变，观察分泌物的量、性状及栓塞状况。史晓云等[9]研究发现，与普通MPP患儿相比，RMPP患儿纤支镜下痰栓、黏膜糜烂、塑形性支气管炎等的发生率更高。临床医师可通过纤支镜检查结果了解患儿的支气管病变状况，对病情严重程度有更明确的判断。研究表明，早期行纤支镜肺泡灌洗的RMPP患儿的热程和住院时间等明显短于非纤支镜治疗患儿，并且病灶吸收状况更优[10]。RMPP患儿早期积极行纤支镜肺泡灌洗可加快感染部位的吸收和恢复，缩短病程。本研究结果也显示，观察组患儿的热程、咳嗽好转时间、肺部啰音消失时间、影像学恢复时间和住院时间均短于对照组；两组患儿治疗后WBC、CRP、ESR均较治疗前下降，观察组低于对照组。由此可见，纤支镜肺泡灌洗可有效缩短发热、咳嗽、肺部啰音等的持续时间，改善炎症指标，促进患儿康复、早日出院。纤支镜治疗通过对支气管局部灌洗，清理脓栓、痰栓等支气管阻塞物，改善患儿通气功能。早期积极的纤支镜肺泡灌洗可促使感染病灶的吸收，促使肺不张复张，缩短病程。本研究中观察组的治疗有效率高于对照组(94.29%vs72.00%)，表明大环内酯类抗生素联用纤支镜肺泡灌洗治疗RMPP效果更佳。

研究发现，支原体肺炎可诱导促炎症因子合成，抑制抗炎症因子，损伤血管内皮细胞，同时造成血液高凝状态，从而升高凝血酶调节蛋白水平[11]。本研究结果显示，观察组的凝血酶调节蛋白水平低于对照组。出现这一结果的原因可能是肺泡灌洗通过对支气管局部清理，在清理脓栓和痰栓的同时，可促进支气管黏膜快速建立屏障结构，降低患儿机体炎症反应程度，使血管内皮细胞损伤得以修复，改善血液高凝状态，凝血酶调节蛋白随之降低。MDA是反映机体过氧化损伤的敏感指标，可引起交联聚合反应，产生细胞毒性；SOD是抗氧化损伤的防御屏障，对机体新陈代谢产生的有害物质有消除作用。本研究结果显示，观察组的MDA水平低于对照组，SOD高于对照组，提示肺泡灌洗联合大环内酯类抗生素可减少氧化反应对机体的损伤，抑制氧自由基产生，改善患儿预后。

首次肺泡灌洗时，RMPP患儿存在不同程度的纤支镜下支气管异常表现，所有患儿均存在黏膜充血水肿，黏膜滤泡状突起的发生率为34.29%，纵行皱襞的发生率为40.00%，患儿支气管炎症反应较重。末次肺泡灌洗时，有4例患儿仍存在黏膜改变，存在滤泡状突起和纵行皱襞表现的患儿分别有2例，表明肺泡灌洗对患儿炎症病灶的吸收有明显疗效。痰栓、脓栓栓塞是RMPP的特异性表现。与普通MPP的浆液性、黏液性分泌物不同，RMPP患儿由于感染等导致气道分泌物增多，痰液可形成胶冻状，难以咳出，阻塞支气管，导致患儿通气不良，甚至引发呼吸困难；同时由于感染严重，气道内可形成脓肿，阻塞支气管。观察组患儿首次肺泡灌洗时栓塞发生率为65.71%，其中脓栓和痰栓发生率分别为28.57%和37.14%，而末次肺泡灌洗时仅1例患儿出现痰栓，可见纤支镜肺泡灌洗治疗可明显改善RMPP患儿的气道状况。观察组患儿首次肺泡灌洗时有5例存在支气管炎性狭窄，末次肺泡灌洗发现均已恢复。支气管管腔狭窄是患儿通气不佳的重要原因之一，当病情进展为支气管闭塞，可造成不可逆的通气不良，导致闭塞性支气管、细支气管炎。患儿肺泡灌洗后炎性狭窄消失，避免了肺部后遗症的发生，预后良好。

综上所述，大环内酯类抗生素联合纤支镜肺泡灌洗可有效治疗RMPP，促进其临床表现、影像学及实验室指标恢复正常，改善支气管黏膜炎性变化和支气管管腔变化，值得临床推广。