IL-33/ST2信号通路相关因子对颅脑外伤合并SIRS的诊断价值

杨永刚 欧阳阳钢 伍小军 陈平平

颅脑外伤是临床神经外科常见疾病类型，可因应激性炎症反应、免疫反应引发全身炎症反应综合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS），显著提高预后不良及死亡风险［1］。目前，临床公认SIRS 发生过程涉及众多免疫、炎症因子，明确可靠指标为临床及早确诊提供依据具有重要意义。白细胞介素-33（Interleukin-33，IL-33）属于IL 家族重要成员，参与免疫调节、心血管稳态、自身特异性变态反应等病理过程［2］。同时，既往临床研究证实，IL-33 能结合特异性受体肿瘤发生抑制蛋白2（Suppression of tumorigenicity 2，ST2）发挥相关生物学效应，被称为IL-33/ST2 信号通路，在众多疾病中具有多效性作用，与免疫微环境、病原体类型、感染阶段、累及器官等有关［3-4］。但关于该信号通路在颅脑外伤合并SIRS 中的作用及价值仍缺乏循证依据。本研究尝试探究IL-33/ST2 信号通路相关因子对颅脑外伤合并SIRS 的诊断价值。报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取本院2019年7月至2020年12月颅脑外伤合并疑似SIRS 患者80 例作为研究对象，其中男50 例，女30 例，年龄平均（55.06±5.78）岁，体质量指数（Body mass index，BMI）平均（21.21±2.10）kg/m2，颅脑外伤原因：交通事故50 例，高空跌落21 例，击打伤9 例，急性生理与慢性健康状况评价系统Ⅱ（Acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）评分［5］，平均（20.93±2.11）分。根据临床确诊结果将SIRS 患者46 例作为观察组，非SIRS患者34 例作为对照组。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＜0.05）。受试者均知情同意。

纳入标准：均因颅脑外伤入院；均伴有疑似SIRS 临床症状、体征；结合相关诊断标准确诊是否合并SIRS［6］：心率＞90 次/min；体温＜36℃或＞38℃；白细胞计数＞12×109/L 或＜4×109/L 或出现＞10%的不成熟细胞；呼吸频率＞20 次/min 或动脉血二氧化碳分压（PaCO2）＜4.25 KPa。排除标准：伴有失血性休克者；合并多发伤者；入院前存在感染者；伴有自身免疫性疾病者。实验经本院伦理委员会批准。

1.2 方法

采集所有患者清晨空腹静脉血3 mL，置于离心管，离心处理，离心速率2 500 r/min，离心半径为13.5 cm，离心时间为10 cm，取上清液，保存于-70℃条件下，待检。采用酶联免疫吸附法检测血清IL-33、可溶性ST2（Soluble ST2，sST2）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（Procalcitonin，PCT）水平，全自动酶标仪及配套试剂盒购自法国梅里埃公司，所有操作步骤严格遵循试剂盒说明书。

1.3 统计学方法

采用统计学软件SPSS 22.0 处理数据，计量资料以（）描述，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料用n（%）表示、χ2检验；影响因素采用Logistic 多因素回归分析；相关性采用Pearson相关系数模型分析；诊断效能采用受试者工作特征（ROC）曲线分析，联合诊断实施Logistic 二元回归拟合，返回预测概率logit（p），将其作为独立检验变量。P＜0.05 表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料及炎症指标水平

两组性别、BMI、颅脑外伤原因比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组年龄、颅脑外伤程度、APACHEⅡ评分、CRP、PCT 水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床资料及炎症指标水平比较［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of clinical data and inflammatory indexes between 2 groups［（±s），n（%）］

表1 两组临床资料及炎症指标水平比较［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of clinical data and inflammatory indexes between 2 groups［（±s），n（%）］

资料（岁）年龄性别男女颅脑外伤原因交通事故高空跌落击打伤BMI（kg/m2）颅脑外伤程度轻型颅脑外伤重型颅脑外伤APACHEⅡ评分（分）炎症指标CRP（mg/L）PCT（μg/L）观察组（n=46）57.23±6.11 28（60.87）18（39.13）30（65.22）12（26.09）4（8.70）21.38±2.03 11（23.91）35（76.09）22.76±2.28 30.49±10.15 32.61±10.44对照组（n=34）52.13±5.29 22（64.71）12（35.29）20（58.82）9（26.47）5（14.71）20.97±2.14 23（67.65）11（32.35）18.45±2.09 15.53±5.12 18.47±6.10 t/χ2值3.903 0.123 0.698 0.873 15.301 8.656 7.876 7.051 P 值＜0.001 0.726 0.486 0.386＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 两组血清IL-33、sST2 水平

观察组血清IL-33、sST2 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清IL-33、sST2 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum IL-33 and sst2 levels between 2 groups（±s）

表2 两组血清IL-33、sST2 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum IL-33 and sst2 levels between 2 groups（±s）

组别观察组对照组t 值P 值n 46 34 IL-33（ng/L）15.17±5.04 10.36±3.18 4.888＜0.001 sST2（ng/L）3208.41±521.77 2813.67±312.56 3.919＜0.001

2.3 血清IL-33、sST2 与CRP、PCT 相关性

Pearson 相关性分析，血清IL-33（r=0.727、0.745）、sST2（r=0.746、0.681）与CRP、PCT 呈正相关（P＜0.05）。

2.4 血清IL-33、sST2 水平与APACHEⅡ评分相关性

Pearson 相关性分析，血清IL-33、sST2 水平与APACHEⅡ评分呈正相关（r=0.729、0.656，P＜0.05）。

2.5 颅脑外伤合并SIRS 的影响因素

以颅脑外伤是否合并SIRS 作为因变量（否=0，是=1），年龄、颅脑外伤程度、APACHEⅡ评分、血清IL-33、sST2 作为自变量（颅脑外伤程度：轻型=1，重型=2；年龄、血清IL-33、sST2 以所有患者平均值为界：＜平均值=1，≥平均值=2），Logistic 回归分析，年龄、颅脑外伤程度、血清IL-33、sST2 是颅脑外伤合并SIRS 的重要影响因素（P＜0.05）。见表3。

表3 颅脑外伤合并SIRS 的影响因素Table 3 Influencing factors of craniocerebral trauma combined with SIRS

2.6 血清IL-33、sST2 对颅脑外伤合并SIRS 的诊断价值

ROC 曲线分析，血清IL-33、sST2 联合诊断颅脑外伤合并SIRS 的AUC 为0.908，95%CI为0.823～0.861，诊断价值明显优于两者单独诊断（P＜0.05）。见表4、图1。

表4 血清IL-33、sST2 对颅脑外伤合并SIRS 的诊断价值Table 4 diagnostic value of serum IL-33 and sst2 in patients with traumatic brain injury complicated with SIRS

图1 血清IL-33、sST2 对颅脑外伤合并SIRS 的诊断价值Figure 1 diagnostic value of serum IL-33 and sst2 in patients with traumatic brain injury complicated with SIRS

3 讨论

临床证实，颅脑外伤尤其是重型颅脑外伤发生后，颅内促炎因子分泌量显著增加，启动机体炎性级联反应，从而引发SIRS，可能导致脑细胞死亡、脑代谢改变、继发性脑损害，甚至造成多脏器功能衰竭［7］。因此，探索可靠指标在SIRS 中的作用机制及变化情况对及早诊断颅脑外伤合并SIRS、避免多器官功能衰竭综合征意义重大。

IL-33/ST2 信号通路参与各种感染疾病发生过程，位于Toll 样受体（Toll like receptor，TLR）下游，在特异性识别细菌病原体中具有重要作用。sST2作为诱骗受体，可抢夺IL-33 并妨碍信号通路传导，从而促使该信号通路涉及Th1、Th2 免疫应答，影响机体T 细胞亚群平衡，参与免疫炎症反应［8］。郭蕾等［9］报道表明，脓毒症患者血清IL-33、sST2水平呈显著升高趋势。基于上述研究，本研究结果显示，除年龄、颅脑外伤程度之外，血清IL-33、sST2 是颅脑外伤合并SIRS 的重要影响因素，且血清IL-33、sST2 与CRP、PCT 等炎症标志物表现出明显正相关关系。分析原因，IL-33 可作为早期炎症反应的“警报素”，在颅脑外伤炎症级联反应中发挥双重作用：一方面，经由IL-33/ST2 信号通路参与Th2 免疫应答，促进ILC2 增殖，极化M2 细胞，活化Treg 细胞，引发免疫抑制效应；另一方面能促进自然杀伤细胞、自然杀伤T 细胞生成干扰素γ，参与Th1 免疫反应，在促炎反应中发挥加速作用，从而导致SIRS 发生风险增加。同时，IL-33可经由受损内皮细胞释放至细胞外，通过炎症信号通路促使下游一系列细胞因子释放，诱导并参与免疫炎症应［10-11］。此外，sST2能够抑制TLR2、TLR4 信号通路及其下游因子，加快中性粒细胞募集，增强机体杀菌能力［12］。因此，在颅脑外伤导致机体产生应激性免疫炎症反应中，血清IL-33、sST2 呈现代偿性升高。本研究还发现，血清IL-33、sST2 与APACHEⅡ评分呈正相关，结合相关研究推测：随着病情不断进展，机体内炎症反应逐渐被过度放大，促使继发的代偿性抑炎性反应呈亢进状态，具体表现为IL-33、sST2 显著升高，Th1/Th2 之间的平衡向Th2 倾斜，导致抑炎症因子为拮抗机体内促炎性因子引发的过度炎症反应呈现持续升高表达［13-14］。此外，抑炎性因子升高后虽对炎症放大有一定抑制作用，但同时也会引起免疫损伤及免疫抑制，促使大量淋巴免疫细胞凋亡或功能减弱，故IL-33、sST2 等抑炎性因子随病情加重不下降反而升高［15］。提示临床可通过检测血清IL-33/ST2 信号通路水平变化情况为评估颅脑外伤病情提供更多参考依据，有利于制定针对性、合理性治疗方案。

本研究初次尝试分析两者联合诊断价值，结果发现，与单独诊断相比，血清IL-33、sST2 联合诊断价值较高，可作为临床及早诊断颅脑外伤合并SIRS 的新途径，为临床实施针对性、个体化治疗提供新思路。另有研究表明，与痊愈脓毒症患者相比，死于脓毒症患者血清sST2 较高，提示sST2 可能对预后具有重要影响［16］。但本研究未详细探讨IL-33/ST2 信号通路对颅脑外伤合并SIRS 患者预后的影响，需做进一步分析与探究，以获取更为全面的数据支持。

综上可知，IL-33/ST2 信号通路相关因子与颅脑外伤病情、炎症反应联系紧密，两者过度升高表达可作为并发SIRS 的有效依据，联合检测有望成为诊断并发SIRS 的优选方式，能为临床提供可靠信息。