NPY、TSB/ALB、LDH对新生儿高胆红素血症脑病预测效能

薛怀建 王丹 盛玮

高胆红素血症是新生儿期常见一种疾病，大多预后良好，但受机体状态、内环境等多种因素影响，部分患儿可能发生重度高胆红素血症和胆红素脑病，损害神经系统，给患儿和家庭带来严重伤害，因此早期预测新生儿高胆红素血症患儿胆红素脑病的风险，对指导临床综合管理疾病、决策等意义重大［1］。神经肽Y（Neuropeptide Y，NPY）是含量最丰富的神经肽之一，在急性脑损伤中表达水平升高，病情改善后降低［2］。总胆红素（Total serum bilirubin，TSB）可反映新生儿高胆红素血症病情程度［3］；血浆白蛋白（Albumin，ALB）不成熟与新生儿高胆红素血症发病有关，既往资料［4］显示，间接胆红素与ALB 比值增大，并发胆红素脑病风险升高。乳酸脱氢酶（Lactate dehydrogenase，LDH）几乎存在于机体所有组织中，其水平越高，高胆红素血症病情程度越严重，有助于患儿病情的评估［5］。但目前关于NPY、TSB/ALB、LDH 对新生儿高胆红素血症脑病预测效能尚未阐明，本研究对此进行探讨，旨在为临床预测胆红素脑病的发生风险提供参考，报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2018年3月至2021年1月本院收治的98例新生儿高胆红素血症患儿，根据是否并发胆红素脑病分为脑病组（n=12）、无脑病组（n=86）。

纳入标准：①新生儿高胆红素血症和胆红素脑病的诊断参考《新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识》［6］；②胎龄＞35 周；③患儿监护人自愿签署知情同意书。排除标准：①因感染、药物因素引起的黄疸者；②脑发育异常者；有窒息、宫内窘迫史者；③伴有感染性脑损伤者；④合并血液系统疾病者。本研究获本院伦理委员会审核通过。

1.2 方法

1.2.1 资料收集

收集患儿母亲年龄、母亲体质量指数、妊娠合并症、新生儿性别、早产、新生儿日龄、出生体重、高胆红素血症严重程度，其中高胆红素血症严重程度根据总胆红素水平评估，轻度：总胆红素221.00～256.50 μmol/L；中 度：总 胆 红 素256.51～342.00 μmol/L；重度：总胆红素＞342.00 μmol/L［6］。

1.2.2 各指标检测

于治疗前采集外周血标本5 mL，采用酶联免疫吸附法检测血清NPY、TSB 水平，并进行血常规检测，记录ALB、TSB/ALB，采用酶速率法检测血清LDH。

1.3 统计学方法

数据采用SPSS 22.0 处理，计量资料以（）表示，两组间比较采用独立样本t检验，计数资料用n（%）表示，行χ2检验，采用Spearman 分析各指标与病情程度的关系，采用多因素Logistic 回归方程分析胆红素脑病的相关影响因素，采用受试者工作特征曲线（ROC）及ROC 下面积（AUC）分析各指标预测胆红素脑病的价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

两组母亲年龄、母亲体质量指数、妊娠合并症、新生儿性别、早产、新生儿日龄、出生体重比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；脑病组疾病严重程度与无脑病组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组基线资料比较［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of baseline data between 2 groups［（±s），n（%）］

资料母亲年龄（岁）母亲体质量指数（kg/m2）妊娠合并症无妊娠期糖尿病妊娠期高血压新生儿性别（男/女）早产否是新生儿日龄（d）出生体重（kg）疾病严重程度轻度中度重度脑病组（n=12）30.65±2.72 23.61±1.37 10（83.33）1（8.33）1（8.33）7/5 10（83.33）2（16.67）8.16±2.04 5.89±1.35 0（0）5（41.67）7（58.33）无脑病组（n=86）29.86±2.94 23.49±1.45 76（88.37）6（6.98）4（4.65）58/28 77（89.53）9（10.47）8.42±1.87 5.34±1.67 25（29.07）40（46.51）21（24.42）t/χ2值0.879 0.270 0.3370.845 0.0900.765 0.022 0.446 1.091 7.7820.020 P 值0.382 0.788 0.881 0.656 0.278

2.2 两组各指标比较

脑病组NPY、TSB/ALB、LDH 高于无脑病组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组TSB、ALB 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组各指标比较（±s）Table 2 Comparison of indicators between 2 groups（±s）

表2 两组各指标比较（±s）Table 2 Comparison of indicators between 2 groups（±s）

指标NPY（ng/L）TSB（μmol/L）ALB（g/L）TSB/ALB LDH（U/L）脑病组（n=12）7.12±2.29 308.78±56.79 33.89±3.85 9.11±0.51 476.84±108.26无脑病组（n=86）3.50±0.92 290.15±50.33 35.26±4.05 8.23±0.44 385.68±112.86 t 值10.109 1.183 1.104 6.366 2.633 P 值＜0.001 0.240 0.272＜0.001 0.010

2.3 各指标与病情程度关系

以两组各指标作为源数据，采用Spearman 进行相关性分析，结果显示，NPY（r=0.615，P＜0.001）、TSB/ALB（r=0.715，P＜0.001）、LDH（r=0.649，P＜0.001）与病情程度呈正相关。

2.4 多因素分析

以是否发生胆红素脑病为因变量（未发生赋值为0，发生赋值1），纳入NPY、TSB/ALB、LDH 作为自变量（低于均值赋值为1，高于均值赋值为2，三者均值依次为3.94 ng/L、8.34、396.84 U/L），应用多因素Logistic 回归方程分析，结果显示，将病情程度控制后，NPY 仍与胆红素脑病发病相关（P＜0.05）。见表3。

表3 胆红素脑病的多因素Logistic 回归方程分析Table 3 Multivariate Logistic regression equation analysis of bilirubin encephalopathy

2.5 各指标的预测价值

以脑病组为阳性样本，以无脑病组为阴性样本，绘制各指标预测胆红素脑病的ROC 曲线，结果显示，NPY、TSB/ALB、LDH 预测胆红素脑病的AUC 分 别 为0.838、0.820、0.761（P＜0.05）；由 于TSB/ALB 的敏感度最高，NPY 的特异度最高，故应用Logistic 二元拟合回归构建两者联合预测胆红素脑病的模型，结果显示，TSB/ALB+NPY 预测胆红素脑病的AUC 为0.903（P＜0.05）。见表4、图1。

表4 ROC 分析结果Table4 ROC analysis results

图1 各指标的预测价值Figure 1 The predicted value of each indicator

3 讨论

NPY 在外周和中枢神经系统分布广泛，具有增强血管收缩、刺激单核细胞激活等功能，在新生儿缺血缺氧性脑病中含量升高，可反映脑损伤情况［7］。陈清等［8］研究显示，高胆红素血症脑损伤患儿NPY 高于健康对照新生儿，且病情越严重，NPY越高，本研究观点与之一致。新生儿高胆红素血症脑病发生后，随着TSB 水平升高，经血脑屏障进入脑组织TSB 逐渐增多，能通过破坏钙离子平衡功能，降低线粒体功能，引起神经元氧化应激损伤，并能对小脑、基底节区、前庭神经等造成神经毒性，从而引起NPY 升高，且NPY 越高，提示患儿病情越严重，因此检测NPY 有助于评估病情程度。将病情程度控制后，NPY 仍与胆红素脑病发病相关，佐证了NPY 具有预测胆红素脑病风险的潜质。当NPY＞5.35 ng/L 时，预测胆红素脑病的敏感度为83.33%，特异度为73.26%，能为临床提供客观的数据参考。

TSB 升高是新生儿高胆红素血症的一个重要特征，与新生儿脑电图表现具有相关性，一般认为，对胎龄大于35 周新生儿，TSB≥342 μmol/L 时有发生胆红素脑病风险，可用于脑损伤的评估［9］。但笔者长期临床工作经验发现，TSB 未达以上水平时，亦可存在胆红素脑损伤，尤其是合并溶血、感染、早产等因素时，结合资料［10-11］分析，新生儿红细胞被破坏后，产生未结合的胆红素，入血后大多与ALB 结合形成复合物，超出ALB 结合能力的部分即为游离的未结合胆红素（具有神经毒性），目前普遍认同，胆红素脑病的发生主要是游离胆红素通过血管屏障对神经细胞产生损伤，故从理论上，游离胆红素是反映胆红素毒性的敏感证据，而外周血中游离胆红素检测不易实现，在胆红素代谢中，游离胆红素结合ALB 后不易透过血脑屏障，因此单纯依赖TSB可能会低估胆红素对神经系统的损害。本研究素脑病患儿TSB/ALB 高于单纯高胆红素血症者，与病情程度呈正相关，与代红等［12］报道相似，佐证了TSB/ALB 可作为预测胆红素脑病的一个指标。当TSB/ALB＞8.70 时，预测胆红素脑病的敏感度为91.67%，特异度为72.09%，呈现出较高的预测价值。

LDH 属于氢转移酶，能转移氢。与健康新生儿相比，高胆红素血症者LDH 水平更高［13］。本研究显示，胆红素脑病患儿LDH 高于单纯高胆红素血症者，与病情程度有关，且将病情程度控制后，LDH 仍与胆红素脑病发生相关。陈秀霞等［14］报道，新生儿胆红素脑病患儿LDH 高于非胆红素脑病者，佐证了LDH 在评估胆红素脑病中的价值。LDH 广泛分布于多种细胞中，生理状态下在胞质内含量丰富，不能通过细胞膜，高胆红素血症并发胆红素脑病时，神经细胞受到损伤或凋亡，导致胞质内LDH 通过细胞膜，释放至胞外，并通过受损的血脑屏障进入外周循环，从而引起外周血LDH 升高［15］。LDH 越高，新生儿高胆红素血症者病情越严重，发生胆红素脑病的风险越高，临床上宜加强对此类患儿病情监测和管理，以预防不良预后的发生。

综上，NPY、TSB/ALB、LDH 在新生儿高胆红素血症脑病中水平升高，有助于评估患儿病情程度，预测胆红素脑病的发生风险，从而为临床提供客观、实质性参考。