成交价屡创纪录，创新药迎“出海”潮

南方周末特约撰稿 海阳

license-out给药企带来的不只是一笔丰厚的交易款，还意味着广袤的海外市场。迈出这扇门的前提，是拥有质量过硬的原研药物。　视觉中国　❘图

★医保控费趋势在未来几年内不会逆转，集采也将继续下去。“未来药企做出原创新药之后，不光要打开国内的市场，也要走出国门，才能赢得更多的收入并打开更大的想象空间。”

“出海”背后，创新药企往往需要开展难度更高的海外临床试验，与跨国药企巨头比拼数据，还要直面外国药审机关的审视。

“药物研发最好的差异化是靶点不一样。其次是靶点一样，但是设计的药物有不同之处，比现有药物好。还有一类差异化是在临床上设计不同，做不同的适应证。最怕的是照抄照搬，留给这类药物的市场以后会越来越小。”

中国创新药正在获得国际认可，依据之一便是不断创下新高的海外授权金额。

2021年8月初，荣昌生物发布公告称，西雅图基因（Seagen Inc.）将获得荣昌生物ADC新药维迪西妥单抗大部分海外市场的开发和商业化权益，并支付给荣昌生物2亿美元首付款与24亿美元的里程碑付款。

总计26亿美元的成交价刷新了百济神州于今年1月创下的国内单品种海外授权交易（license-out）最高纪录。

据南方周末不完全统计，2020年国内药企license-out项目数量从往年的个位数增加到了42个，2021年上半年的“出海”项目数也达到了14个。

license-out给药企带来的不只是一笔丰厚的交易款，还意味着广袤的海外市场。迈出这扇门的前提，是拥有质量过硬的原研药物。2015年以来，受政策、人才、资本等利好因素影响，中国药企研发实力突飞猛进——从只能制备仿制药、出口原料药，到生产出fast-follow（针对得到验证的新靶点进行快速跟进的仿制）药物，再到具备best-in- class（在同类药物中疗效最优）、first-in-class（全球首创的治疗某种疾病的新药）能力。

美好之外，故事还有另一面。7月，国家药监局药品审评中心已对药品开发重复低效现象敲响警钟。在同靶点药物竞争激烈、医保谈判压价等多重因素影响下，进军海外市场被赋予更迫切的现实意义。

在下一次扬帆启航前，“出海”的创新药企们仍有疑问待解。

“出海”忙

不只荣昌生物，越来越多的药企完成了“出海”处女秀。

就在荣昌生物发布消息一周后，老牌药企石药集团也公告称达成了集团历史上首次原研创新药的海外授权，作价6.4亿美元。2020年，基石药业、加科思等企业完成了首次license-out交易。信达生物、天境生物则不止一次交易。

中国创新药首个license- out案例可追溯到2007年。当时，微芯生物将其在研产品西达本胺在中国以外的全球开发权益以2800万美元的价格授权给了美国HUYA公司。随后二者共同向美国食品药品监督管理局（FDA）申请临床研究，并获批准，该药于2015年在美上市。

微芯生物之后，虽有一些药企不时传出海外授权消息，但成交量寥寥。鲜有人预见到，转折点在2020年到来。

2020年9月，美国生物制药公司艾伯维（AbbVie）与天境生物达成一项授权协议，艾伯维向天境生物支付2亿美元预付款，用于在全球开发和销售该公司的一款CD47单抗药lemzoparlimab（TJC4）。天境生物将有资格获得该项目最高可达17.4亿美元的里程碑付款。

2021年1月，百济神州宣布与诺华(Novartis)就抗PD-1抗体药物替雷利珠单抗在多个国家的开发、生产与商业化达成合作与授权协议，首付款6.5亿美元，总交易金额超过22亿美元，双双刷新纪录。

南方周末统计相关案例发现，达成授权协议的药物中，处在IND（临床试验申请）或临床阶段的在研药物仍是主流。最常见合作模式是，分别负责药品在各自范围内的研究、开发、生产、商业化权利。

虽然首付款与里程碑付款（项目到达一定阶段后按一定比例付款）各有高低，但许多license交易都囊括了销售提成条款。关于抽成比例，最常见的措辞是“双位数”。个别案例如华领医药与拜耳医药的合作提到将“在未来销售额达到一定量级时,对销售收入分配比例进行相应调整”。

从疾病领域来看，出海最多的药物是肿瘤药物，其次是免疫与新冠药物。这些药物登陆最多的市场是美国，欧盟、日韩以及“一带一路”沿线国家等。

君实生物首席执行官李宁博士告诉南方周末，美国是全球肿瘤药物支出最高的国家，且近年来免疫检查点抑制剂的使用量激增，医疗机构和患者对于这类药物的熟悉程度和认可度较高。“因此从免疫药物的市场规模和成熟度来看，美国都是首要选择的市场。”此外也有开展海外临床试验的考量，“加拿大和美国在药物注册方面有许多共通的政策要求，和中国一样都是ICH（国际人用药品注册技术协调会）成员，数据互认，通常都会一起（向药监部门）申请。”

超亿美金成交价如何定？

根据医疗信息数据库GBI Health统计，2020年中国排名前十的海外授权项目总金额为552.29亿人民币。而据南方周末不完全统计，2020年，至少四家企业披露的license-out交易总金额超过10亿美元。2021年已公布“出海”项目，成交价大都超过1亿美元。

百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来对南方周末表示，li-cense交易的金额对药企有着超乎财务数据之外的价值，尤其首付款的高低更凸显交易的含金量。他表示，首付款数字高，表示产品获得的认可度高，因为这笔款项是会随着交易的达成立即兑现给企业的，企业可以利用款项展开更多新的布局，对后续企业的整体估值也有很好的助力。

李宁指出，license交易的最终定价会考虑是否First-in-class药物、药物的科学数据、潜在市场规模、盈利空间、未来定价等因素。

金杜律师事务所合伙人张逸瑞有着多年的license交易经验。她告诉南方周末，一般而言，跨国药企中负责license-in业务的商务拓展部门会自建模型，对药物进行评估，作为谈判阶段的参考标准。除此以外，谈判人员的现场发挥无疑会左右结果。张逸瑞也见识过起初开价2亿美元，最后成交价只有200万美元的案例。

另一左右成交价格的因素是药物的研发阶段。一位关注医疗领域的券商分析师告诉南方周末，理论上，创新药企手持药物的细胞实验数据，甚至还未开展临床，就能签订license-out协议。有时，这类协议中也会包含交易双方合作开展临床试验的条款。一般而言，在临床阶段走得越远，药物最终的成交价格会越高。

对于希望跻身海外市场的中国药企来说，授权协议的金额远远不是唯一的关注点。

李宁指出，不同产品的出海路径不一样，授权企业的规模也不是越大越好。他以君实生物举例，一些与跨国大药企的合作会将产品在海外的临床开发、生产和销售权益都打包纳入，而与Coherus的特瑞普利单抗项目合作则具有更强的项目互补性。双方在授权区域进行联合开发，由Coherus全权负责商业化，发挥他们在北美市场的渠道优势。

国内市场已成红海？

对生物科技（biotech）公司而言，这样的发展路径堪称典型：科学家携科研成果创业，依靠投资来搭建公司，持续投入研发。旗下的创新药物获批上市的那一天，就是回报之日。

然而，国产创新药若想抢占国内市场，就绕不开医保谈判。8月18日，国家药监局官网显示，誉衡药业/药明生物研发的赛帕利单抗注射液已进入“在审批”状态。这将是获批上市的第六款国产PD-1。无怪乎恒瑞医药前董事长周云曙在2020年底医保谈判前夕的闭门会议上发出感叹：“现在整个PD-1都是囚徒困境。”

另一面，带量采购也让经营仿制药业务的药企不好过。恒瑞医药就是一个典型的例子——8月19日，恒瑞医药发布的半年报呈现出传统仿制药销售下滑与创新药收入负增长的困局，引发市场看空。

在这样的市场环境下，“出海”之于创新药企业有了更多的现实意义。

蓝湾资本投资总监丁朝阳表示，医保控费趋势在未来几年内不会逆转，集采也将继续下去。“未来药企做出原创新药之后，不光要打开国内的市场，也要走出国门，才能赢得更多的收入并打开更大的想象空间。”

一个好消息是，跨国药企的商务拓展（BD）部门也倾向于用li-cense-in代替自研，抢占尖端市场。根据药物信息数据库Cortellis统计，自2019年起，美国FDA批准上市的新药中，有超过60%是经过授权合作的交易。大型药企（Big-pharma）拥有全球销售网络与运营经验，生物科技公司则具有敏捷、快速决策的优势，双方优势得以互补。

2021年7月，南方周末记者参加国家药监局组织的调研活动中，荣昌生物总经理房健民就表示，希望创新药物得到医保资金更多的倾斜，用国家投入资源的方式来解决药物可及性问题，让新药研发进入良性循环。

海外临床风险

海外市场并非流淌着蜜与奶之地。“出海”背后，创新药企往往需要开展难度更高的海外临床试验，与跨国药企巨头比拼数据，还要直面外国药审机关的审视。

2021年4月，康弘药业发布公告称，已停止公司康柏西普眼用注射液的全球多中心临床试验。作为康弘药业的拳头产品，康柏西普的出海历程开了个好头，于2016年获FDA批准在美国开展III期临床试验，直接跳过了I期与II期临床，创下国内药企纪录。

花费5年，在全球搭建68个试验中心，却以中止试验收场。康弘药业将原因归咎于新冠肺炎疫情。公告称，在各国趋于严格的管控措施下，大量受试者脱落、失访、超窗，完全符合PANDA试验给药方案的病例已逐步降低到不足入组病例的40%。此外，有一半受试者视力在注射后较基线变化等于甚至低于零，“这与试验药物既往的临床研究以及真实世界大量的使用经验有很大差异”。

虽然击碎康柏西普“出海”梦想的是疫情带来的不可控因素，但临床III期试验本身就要求大量受试者的样本量，投入大、周期长、风险高，对于谋求“出海”而需要在全球范围开展多中心临床试验的创新药企而言，挑战更大。

药物治疗作用确证阶段，一般需要开展随机盲法对照试验。对照对象往往采用市售阳性药物，如康弘药业就选择VEGF单抗中的佼佼者阿柏西普。这意味着，光购买对比药物就要耗费大量资金。

汪来曾透露，公司为购买AL-PINE头对头全球3期临床试验中的对照药物伊布替尼，就花费了约一亿美金。“开展全球3期研究是一项非常大的投入，其实对很多中国药企而言这项投入是需要战略眼光与自信的。”

国内主流创新药企中，百济神州与恒瑞医药两家在海外建设临床中心，坚持自主研发。大多数药企则选择将海外临床委托给CRO（研发外包）企业。汪来表示，目前百济神州在全球已有一支超过1700人的临床开发团队。由于百济神州的研发管线众多，试验数量多，自行开展临床试验不仅能大幅节省成本，且质量和开发效率更有保障，也有利于百济神州与试验所在地医院的高效沟通。

如何提高海外临床试验成功率？前述医疗领域券商分析师认为，临床数据结果和临床试验的设计具有强相关性，因此CRO企业主导临床实验的人才比较关键，一般由首席医学官担任。对于自建平台，他以百济神州为例，一方面百济神州的产品确实过硬，另一方面百济神州的核心成员此前在海外药企、高校任职，整个团队的国际化程度非常高，因此更能得到药审机构的青睐。

汪来则表示，国内药企开展大型的全球多中心3期临床试验的例子并不多，这十分考验运营团队的专业程度。无论是否采用CRO模式，药企内部都需要懂海外临床的专业人士来把控全局。

差异化创新才能不被洗牌

2015年开始投资医疗产业的丁朝阳见证了大批人才归国、资本一拥而上的景象。在他看来，前几年创新药受到不少投资机构的误导，许多投资机构只打算赚一波快钱，待药企产品通过二期临床，估值上升后套现离场。因此，这些机构在选择投资标的时候往往倾向于已经得到验证的靶点的药物，而这种投资逻辑又反向鼓励药企“扎堆”。如今拥挤不堪的PD-1赛道就是典型的例子。

2021年7月，国家药品监督管理局药品评审中心发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》。其中提到，新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标，当选择非最优的治疗作为对照时，即使临床试验达到预设研究目标，也无法说明试验药物可满足临床中患者的实际需要，或无法证明该药物对患者的价值。

在医疗行业许多人看来，这一部分内容剑指新药研发中的同质化和伪创新现象。丁朝阳注意到，上述文件发布后，一部分反应敏捷的投资机构已经调整风向，转投原创新药了。

汪来认为，无论是在国内还是国外发展，药企都应走一条差异化竞争的道路。“药物研发最好的差异化是靶点不一样。其次是靶点一样，但是设计的药物有不同之处，比现有药物好。还有一类差异化是在临床上设计不同，做不同的适应证。最怕的是照抄照搬，留给这类药物的市场以后会越来越小。”

荣昌生物也将差异化发展放在重要位置。8月18日，荣昌生物回复南方周末称，做企业，就是有的人看眼前，有的人看长远。荣昌生物的竞争战略里最重要的东西就是要差异化，要建立自己独特的竞争优势。

对于已经在PD-1、HER2等拥挤跑道上骑虎难下的药企，汪来指出，“今后每家药企都应该去琢磨一下自己有什么样的技术平台，立足科学展开自己独具竞争力的研发布局。”

（南方周末记者黄思卓对本文亦有贡献）