吡仑帕奈添加治疗儿童难治性癫痫1例报道及文献复习

胡锦渠，张秀春，穆晓朋，赵传胜

（中国医科大学 1.附属第一医院神经外科，沈阳 110001；2.附属第一医院神经内科，沈阳 110001；3.附属第四医院神经内科，沈阳 110032）

癫痫是儿童最常见的一种神经功能障碍疾病。研究［1-2］显示儿童癫痫发病率为0.3%～0.5%，其中约10%为药物难治性癫痫。2010年国际抗癫痫联盟［3］将基于癫痫发作的类型，合理选择并正确使用至少2种耐受性好的抗癫痫药物单药或联用后，患者无发作的持续时间未达到治疗前最长发作间隔的3倍或者1年（取决于两者哪个更长）定义为难治性癫痫。癫痫常见的病因包括癫痫综合征（West 综合征、Lennox-Gastaut综合征等）、遗传性（结节性硬化症等）、结构性因素（皮层发育不良或颞叶内侧癫痫）和未知起源因素（自身免疫性癫痫等）［4］。癫痫发作过程中过量谷氨酸释放导致神经元激活并产生神经毒性［5］。因此，谷氨酸受体拮抗剂在减少癫痫发作中起到重要作用。吡仑帕奈是α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受体非竞争性拮抗剂，可减少谷氨酸介导的突触后反应，进而发挥抗癫痫作用［6］。吡仑帕奈是第三代新型抗癫痫药物，主要用于4岁以上表现为部分性发作伴或不伴有全面性发作癫痫患者的治疗，2018年9月在美国批准上市，2019年12月在我国批准上市。本研究报道1例就诊于中国医科大学附属第一医院神经内科采用吡仑帕奈添加治疗的难治性癫痫患儿的诊治经过并文献复习，旨在为儿童难治性癫痫的有效治疗提供依据。

1 临床资料

患儿，男，4岁，既往足月顺产，体健，母亲怀孕初期曾患有丹毒，疫苗按时接种。个人史、既往史无特殊，否认家族遗传疾病及类似疾病病史。2018年8月因突发抽搐，表现为头向左偏，双眼左侧短暂凝视，随后左右扫视，右眼睑眨动，右手持续抓握动作，左侧肢体动作减少，最后向右侧倾倒，发作后明显疲乏嗜睡，反复发作多次，于当地医院就诊，颅脑MRI检查提示右侧额颞叶可见大片状长T1长T2信号影，胚胎发育不良性神经上皮瘤可能性大；视频脑电图检查提示清醒期及睡眠期右额、颞棘慢波、多棘慢波、尖波散发或簇发，右侧额叶、颞叶起源可能性大（图1）。患儿接受手术治疗，未全切除，症状稍好转，发作形式有所改变，主要表现为：（1）左上肢伸直，左下肢屈曲，伴或不伴左侧眼睑痉挛，持续时间数秒至半小时不等，意识清楚；（2）癫痫样痉挛发作，表现为突发点头，抬膝，伴有左侧眼睑痉挛，成簇发作，意识清楚。术后首先采用丙戊酸口服液（4.5 mL，2次/d），然后增加剂量但仍不能控制发作，遂联合奥卡西平口服液（早1 mL，晚2 mL），控制不佳后家属自行加用了中药治疗（通过血药浓度检测提示含有苯妥英纳），短期控制尚可。

图1 患儿术前视频脑电图检查

因患儿癫痫发作次数明显增多于2020年7月23日就诊于中国医科大学附属第一医院神经内科。患儿入院体格检查显示，体温36.5 ℃，心率100次/min，呼吸20次/min，血压117/70 mmHg，体质量19 kg，身高110 cm。左下肢肌力Ⅳ+，余肢体肌力Ⅴ级。患儿左下肢肌力减退系手术后遗留，目前康复治疗中。脑电图检查显示右侧额、顶、颞导联频发棘慢波发放（图2），调整抗癫痫药物为丙戊酸（7 mL，2次/d）、奥卡西平（5 mL，2次/d）、吡仑帕奈（1 mg起始，1次/d，2周后增加为2 mg），患儿症状控制仍不佳，癫痫发作平均30次/d，最多达100次/d，2020年9月调增吡仑帕奈为4 mg，症状逐渐好转，半个月后无发作，以后又出现约每周数次左侧肢体抖动，持续约2 s。复查视频脑电图未监测到发作波（图3），复查颅脑MRI，与术后比较未见明显变化（图4）。患者加用吡仑帕奈前后均进行了血常规、肝肾功能等检查，未发现明显异常。

图2 患儿常规脑电图检查

图3 患儿视频脑电图检查

图4 患儿颅脑MRI检查

2 讨论

谷氨酸是中枢神经系统内主要的兴奋性神经递质，在癫痫的发病中发挥重要的作用。AMPA受体是重要的兴奋性突触后受体，介导绝大部分兴奋性神经递质的功能，中枢神经系统中均有表达［7］。

以“perampanel”“child”“epilepsy”为关键词检索PubMed和Embase数据库，共找到5篇关于4～12岁儿童癫痫的临床研究文献［8-12］。BIRÓ等研究［10］发现，12岁以下儿童对吡仑帕奈的耐受性较好，6岁以上儿童有效性更高；结构-代谢性病因所致癫痫较其他病因的有效性更高；吡仑帕奈对Lenox-Gastaut综合征、West综合征、Dravet综合征、不典型失神发作和癫痫样痉挛有很好的疗效。YOSHITOMI等［9］研究显示Dravet综合征患儿对吡仑帕奈耐受性良好。韩国一项多中心回顾性研究［8］显示，吡仑帕奈添加治疗4岁以上儿童癫痫安全有效，而且早期吡仑帕奈添加治疗可以减轻患儿癫痫发作频率，改善生活质量。YUN等［11］研究显示12岁以下难治性癫痫儿童服用吡仑帕奈安全有效，有效率68%，而且不良反应小，影响疗效的主要因素是发病年龄小和癫痫病程长。CHANG等［12］对7岁以下难治性癫痫患儿回顾性研究发现，癫痫样痉挛和Dravet综合征患者使用吡仑帕奈效果较好。本研究患儿存在癫痫样痉挛表现，吡仑帕奈治疗效果显著，与以往研究结果一致。

有研究［13］表明，吡仑帕奈可以明确改善癫痫患者脑电图表现，甚至可以消除癫痫患者的自发放电。本研究中患儿吡仑帕奈治疗后脑电图获得明显改善，常规脑电图检查显示未出现发作波，与以往研究结果一致。

综上所述，吡仑帕奈是有效治疗儿童难治性癫痫的附加药物，尤其对于癫痫样痉挛表现患儿效果显著。为减少不良反应发生，推荐小剂量起始。目前，针对儿童使用吡仑帕奈的研究均为样本量较小的回顾性研究，仍需大样本前瞻性研究进一步论证。