阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀治疗老年性骨质疏松疗效及安全性的Meta分析

李丽 李进红 马瑜 付强强

(1上海市长宁区疾病预防控制中心，上海 200051；2同济大学附属杨浦医院)

骨质疏松多发生在中老年人群，严重影响中老年的健康和生活质量。目前骨质疏松尚无良好的预防方法，发病主要采用药物治疗。阿仑膦酸钠作为一种吸收性高的骨抑制剂，能有效对原发性骨质疏松进行预防〔1～3〕。阿托伐他汀是一种胆固醇在合成过程非常重要的限速酶〔4〕，是治疗高胆固醇的主要药物之一，近年来有报道阿托伐他汀具有促进新骨形成的作用，是一种极具潜在应用价值的治疗骨质疏松的药物〔5～8〕。目前，国内有研究采用阿仑膦酸钠联合他汀类药物治疗骨质疏松，但其是否真正改善了治疗效果尚不能最终定论〔9〕。本研究采用Meta分析阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀治疗老年骨质疏松的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1研究类型 纳入阿托伐他汀联合阿仑膦酸钠治疗老年性骨质疏松的随机对照试验(RCT)，语种限中、英文。

1.2研究对象 (1)诊断为骨质疏松者，经临床检验得知腰椎骨密度测量值低于-2.5SD；(2)所有患者年龄55～75岁；(3)试验组和对照组基线情况基本一致，具有可比性。

1.3干预措施 试验组给予口服阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀，对照组给予口服阿仑膦酸钠，疗程均为6个月。

1.4结局指标 (1)主要结局指标：①视觉模拟评分法(VAS)变化情况。采用VAS评定骨质疏松患者治疗前后的疼痛情况，分数越高表示患者疼痛程度越重，分数越低表示患者疼痛程度较轻，改善情况良好，计算给药前后VAS变化的平均值；②骨密度变化情况：采用双能X线吸收仪(DXA)分别测量治疗前、治疗后前臂、腰椎正位、股骨颈、股骨粗隆的骨密度值，并比较治疗前后骨密度值的变化情况； ③血清学指标的变化情况：检测患者治疗前后血磷(P)、血钙(Ca)、血清Ⅰ型胶原氨基末端肽(NTx)、Ⅰ型胶原羧基末端肽(CTx)水平，计算治疗前后血清学指标的变化情况。(2)次要结局指标：评价药物干预后相关不良反应发生率。

1.5排除标准 (1)重复发表文献；(2)原始研究数据无法利用，联系作者也不能获得有用数据者；(3)原始研究不包含主要或次要结局指标者；(4)综述、个案报道等。

1.6检索策略 参考Cochrane协作网制定的RCT检索策略，以“阿仑膦酸钠、阿托伐他汀、骨质疏松、alendronate sodium、atorvastatin calcium、Senile Osteoporosis”为中、英文检索词，计算机检索中国知网、维普、万方、CBM、PubMed、Embase、Cochrane Library，查找阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀治疗骨质疏松的相关RCT，检索时限从建库到2018年5月，并辅以追溯纳入文献的参考文献。

1.7资料提取和文献质量评价 由2名研究者进行独立筛选文献，提取资料，将两人结果进行交叉核对，如果遇到分歧则需要通过共同讨论或与第三方协商确定结果。方法学质量评价参照Cochrane偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。

1.8统计分析 通过 RevMan5.3.5软件进行Meta分析。计量资料采用MD及其95%CI，计数资料采用比值比(OR)及其95%CI表示。对各研究进行异质性检验，若各研究结果之间不存在异质性或异质性较小(I2≤50%，P≥0.1)，则采用固定效应模型计算合并效应量；若异质性较大(I2>50%，P<0.1)，进一步分析异质性产生的来源和原因，排除明显的临床异质性影响后，如仅有统计学异质性时，采用随机效应模型合并效应量，否则仅行描述性分析。

2 结 果

2.1文献检索结果 通过数据库检索获得相关文献262篇及其他资源补充文献10篇；剔重后获得文献221篇，阅读文题和摘要初筛排除170篇，阅读全文复筛排除42篇，最终纳入定性合成文献9篇〔9～17〕，均为中文文献。

2.2纳入文献基本特征分析 共1 272例病例纳入，见表1。

表1 纳入文献基本特征分析

2.3文献质量评价 纳入文献绝大部分未报告具体的随机方法，分配隐藏，存在选择、实施和测量的偏倚风险较大，见图1。

图1 总体文献质量评价

2.4Meta分析结果

2.4.1VAS评分变化情况比较 6个研究〔9,11,12,14～16〕报道了骨质疏松患者治疗前后VAS变化情况，分析显示各研究结果间存在较大统计学异质性(P<0.001，I2=86)，因此采用随机效应模型。结果显示治疗前后VAS的减低值，差异有统计学意义〔MD=-1.77，95%CI(-1.77,0.74)，P<0.000 01〕，见图2。

图2 试验组和对照组VAS变化情况比较

2.4.2骨密度变化情况比较 6项研究〔10～14〕报道了前臂骨密度变化情况，结果显示〔MD=0.12，95%CI(0.05,0.20)，P=0.002〕，以上结果显示治疗前后两组骨密度的增加值有显著统计学差异，见图3。9个研究〔9～17〕报道了治疗前后腰椎、股骨颈、股骨粗隆骨密度的变化情况，因研究结果间均存在统计学异质性，采用随机效应模型，结果分别为腰椎骨密度〔MD=0.10，95%CI(0.06,0.14)，P<0.000 01〕，股骨颈骨密度〔MD=0.09，95%CI(0.06,0.12)，P<0.000 01〕，股骨粗隆骨密度〔MD=0.07，95%CI(0.05,0.08)，P<0.000 01〕，见图4～6。

图3 试验组和对照组前臂骨密度变化

图4 试验组和对照组腰椎骨密度变化

图6 试验组和对照组股骨粗隆骨密度变化

2.4.3血清学指标变化情况比较 3项研究〔9,12,16〕报道了P和Ca的变化情况，各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型。结果显示两组P〔MD=0.07，95%CI(0.02,0.12),P=0.009〕差异有统计学意义，Ca差异无统计学意义〔MD=0.07，95%CI(-0.13,0.07)，P=0.53〕。见图7，图8。

图7 试验组和对照组血磷变化

图8 试验组和对照组血钙变化

2项研究〔9,16〕报道了NTX和CTX的变化情况，结果显示两组NTX〔MD=-2.87，95%CI(-3.77,-1.98)，P<0.000 01〕、CTX〔MD=-3.98，95%CI(-4.05,-3.90)，P<0.000 01〕，差异均有统计学意义，见图9，图10。

图9 试验组和对照组NTX变化

图10 试验组和对照组CTX变化

2.4.4两种药物不良反应发生率比较 9个研究〔9～17〕报道了两种药物的相关不良反应，各研究结果间统计学异质性较小(P=0.01，I2=60%)，采用随机效应模型。结果显示两组〔OR=086，95%CI(0.52，1.44)，P=0.45〕差异无统计学意义，见图11。

图11 试验组和对照组不良反应发生率比较

3 讨 论

阿仑膦酸钠作为一种第三代双磷酸盐药物，目前临床主要用于治疗骨质疏松等疾病，药物机制可能是其一种骨代谢调节剂，当药物进入体内后与骨内羟磷灰石有强亲和力，从而产生对骨细胞活性和骨吸收的有效抑制〔4〕。而他汀类药物目前主要作为一种全面的降脂药物应用于临床。近年来，研究发现他汀类药物具有多方面非降脂作用，其中包括血栓形成，治疗骨质疏松、抗老年痴呆等多种作用。有研究发现，他汀类药物在一定程度上能够促进骨骼微结构的恢复、使骨骼强度得到有效提升〔12〕。目前国内已经有部分研究者对阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀治疗骨质疏松的疗效做了相关研究，但还没有有统一明确的结论。

本文对目前已经发表的阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀治疗骨质疏松的临床研究进行了Meta分析，研究结果说明阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀钙片改善患者骨质疏松症状在一定程度上效果优于阿仑膦酸钠单独治疗，原因可能是由于联合治疗不仅抑制了骨量矿化和丢失，也促进了成骨细胞的生成和抑制破骨细胞的作用，进而共同促进了骨密度的恢复。NTX、CTX是骨代谢标志物，能够从一定程度上间接反映骨质疏松程度及药物治疗的效果，说明联合用药明显改善了患者骨代谢，对于骨质疏松患者的骨密度恢复具有非常重要的意义。另外本研究结果显示不良反应方面主要集中在腹胀、恶心、便秘等消化道症状，结果提示联合用药并未增加患者不良反应的发生概率，其安全性较高。

本系统评价局限性：本研究共纳入9项研究全部为中文研究，文献质量偏低，缺乏大样本、高质量、标准化的RCT。此外，由于纳入研究中两种药物的使用剂量不尽相同，且纳入患者在疾病构成方面存在一定差异，可能影响Meta分析结果的可靠性和结论的外推性，因此尽管现有证据支持联合用药的效果要优于单独使用阿仑膦酸钠，但也存在一定的局限性，还缺少大样本的临床试验为二次评价提供高质量的研究证据，以更好评价其疗效。