血管紧张素转化酶2及血管紧张素Ⅱ对重症肺炎严重程度和预后的评估

刘明 夏娟 丁薇 张青 冯契靓 崔栋慧 赵云峰

(上海市浦东新区浦南医院呼吸与危重症医学科，上海 200125)

重症肺炎(SP)是由不同病因、不同病原菌、在不同场合所导致的细支气管、肺泡、间质等肺组织炎症进一步恶化发展而来，可由局部感染快速演变为全身性感染，导致严重脓毒症、感染性休克、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、多器官功能障碍综合征(MODS)，是常见的内科急症，其病情危重，进展迅速，甚至死亡，此类患者治疗难度大，预后较差。

肾素-血管紧张素系统(RAS)是机体主要的内分泌调节系统，能在调控血压、电解质及体液平衡中发挥重要作用，主要成分包括血管紧张素(Ang)Ⅰ和Ang Ⅱ。Ang Ⅱ由血管紧张素转换酶(ACE)对Ang Ⅰ的激活而形成，是RAS的关键效应肽，通过Ⅰ型受体(AT1R)介导血管收缩、炎症、凋亡、毛细血管渗漏和纤维增生〔1〕。AngⅡ作为RAS中目前已知最强的致炎因子，在促进急性肺损伤的发生具有重要作用。ACE2是一种膜结合的羧肽酶，被广泛表达包括在肺、心血管系统、肠、肾、中枢神经系统和脂肪组织中。ACE2通过引起RAS失衡而引起急性肺损伤、重症肺炎。本研究旨在探讨ACE2、Ang Ⅱ对重症肺炎严重程度和预后的评估作用。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月至2019年2月上海市浦东新区浦南医院呼吸科病房住院的肺炎患者120例，其中男67例，女53例，年龄60～87岁，中位年龄74.8岁。随访时间28 d，入组标准：符合美国IDSA/ATS制订的重症肺炎判定标准〔2〕。排除标准：①肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎者；②严重肾功能、心功能、肝脏功能不全、血液系统恶性疾病及各系统晚期肿瘤者；③高血压服用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类和AngⅡ受体拮抗剂(ARB)类药物患者；④研究者认为不宜纳入研究的特殊人群。所有研究对象签署知情同意书，本研究已通过上海市浦东新区浦南医院伦理委员会批准。

1.2分组 将研究对象分为非重症肺炎组(A组)、重症肺炎组不合并高血压组(B组)、重症肺炎合并高血压(C组)各40例，另设同期健康体检的志愿者为健康成年人组(D组)40例。A组男18例，女22例，年龄62～85岁，平均(71.4±12.50)岁；B组男25例，女15例，年龄60～83岁，平均(70.2±9.68)岁；C组男24例，女16例，年龄60～87岁，平均(72.5±10.18)岁。D组男20例，女20例，平均(70.6±10.01)岁。4组性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。非重症肺炎患者常规给予抗感染、对症治疗，重症肺炎患者给予呼吸机辅助通气、抗感染等治疗。每组在入院第1、3、7、14天测定血浆ACE2、血浆Ang Ⅱ及血常规、血C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、动脉血气、血生化，记录氧合指数(PaO2/FiO2)、急性生理与慢性健康评分表(APACHE Ⅱ)评分。

1.3外周血ACE2、Ang Ⅱ测定 分别于患者入院第1、3、7、14天采集静脉血约5 ml，离心，取上层血清，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)按标准操作规程进行血样ACE2、AngⅡ检测。试剂盒由上海沪震实业有限公司提供检测，严格按照试剂说明书进行。

1.4APACHEⅡ评分及血PCT、CRP、血生化、血气分析测定 APACHEⅡ评分由急性生理学评分、年龄评分和慢性健康状况评分3部分组成。采集患者病程第1、3、7、14天的外周静脉血及动脉血，采样ELISA检测血PCT、CRP、血生化指标，血气分析仪电极法测定血气分析，同时记录患者体温、平均动脉压、心率、呼吸频率，并结合动脉血气、生化、血常规等指标，对病程中第1、3、7、14天患者病情进行APACHE Ⅱ评分，分值越高表示预后越差〔3〕。

1.5统计学方法 应用SPSS23.0统计软件进行t检验、ANOVA检验、χ2检验及直线相关性分析。

2 结 果

2.14组一般临床资料比较 A组住院时间〔(7.88±2.58)d〕短于B组〔(16.76±5.68)d〕、C组〔(18.17±5.97)d〕，差异有统计学意义(P<0.05)，B、C两组差异无统计学意义(P>0.05)；A组死亡率(0例)低于B组〔10例(25%)〕、C组〔12例(30%)〕，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2不同时间点各组有关指标比较 A组入院第1天Ang Ⅱ、PCT、CRP水平均明显高于D组，ACE2水平低于D组，差异有统计学意义(P<0.05)，而PaO2/FiO2、动脉血乳酸、APACHE Ⅱ评分与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)，且随着病情的好转，PCT、CRP逐渐下降，ACE2水平逐渐升高。B、C组入院第1天Ang Ⅱ水平、PCT、CRP、动脉血乳酸、APACHE Ⅱ评分均明显高于A组和D组，PaO2/FiO2、ACE2水平明显低于A组(P<0.05)，且随着病情的好转，PCT、CRP、动脉血乳酸、APACHEⅡ评分逐渐下降，PaO2/FiO2、ACE2水平逐渐升高。B组入院第1天Ang Ⅱ水平低于C组，ACE2水平高于C组，差异有统计学意义(P<0.05)，而PCT、CRP、APACHE Ⅱ评分、动脉血乳酸、PaO2/FiO2与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.3相关性分析 A、B、C组血浆Ang Ⅱ水平与PCT、CRP、动脉血乳酸、APACHE Ⅱ评分呈正相关，与PaO2/FiO2呈负相关(P<0.05)。3组血浆ACE2水平与PCT、CRP、动脉血乳酸、APACHE Ⅱ评分呈负相关，与PaO2/FiO2呈正相关(P<0.05)。见表2。

表2 血浆ACE2、Ang Ⅱ与各指标间的相关性(r值)

3 讨 论

SP是危害人类健康的严重疾病之一，除具有肺炎常见呼吸系统症状外，尚有呼吸衰竭和其他系统明显受累的表现。美国一项大规模的成年人肺炎研究显示〔4〕，21%的肺炎患者需要进入重症监护室(ICU)治疗，26%需要机械通气，且30 d内死亡率高。侵袭性的机械通气与死亡率的增加独立相关。随着住院到ICU治疗时间的延长，死亡率也进一步上升〔5〕。本研究结果显示SP患者住院时间长，死亡率高。

RAS稳态失衡特别是肺局部RAS稳态失衡参与了多种因素诱导的急性肺损伤的病理过程。AngⅡ是RAS的主要生理产物，也是RAS中目前已知最强的致炎因子。高水平的AngⅡ导致包括肺血管收缩、炎症和细胞因子诱导的器官损伤，继发于膜通透性增加及上皮细胞凋亡增加〔6〕。肺血管通透性增加是由促炎级联反应和肺中AT1受体过度激活引起的，能直接诱发急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，并导致死亡〔7〕。ACE2在肺脏集中表达于Ⅱ型肺泡上皮细胞(AT2)中，通过催化一条阻止AT1受体非对抗的通路，将AngⅠ和AngⅡ激活，分别转化为有肺保护性的Ang-(1～9)和Ang-(1～7)。ACE2水平在健康人中表达较低〔8〕，且随年龄增长，ACE2表达降低〔9〕。2019新型冠状病毒(2019-nCoV)早期研究数据表明，在确诊的COVID-19病毒感染引起的肺炎患者中，住院患者的Ang Ⅱ水平呈上升趋势〔10〕，同时伴随白细胞介素(IL)-6水平的上升，在无存活者中水平最高。本研究结果说明ACE-Ang Ⅱ轴通过激活炎症因子，介导急性肺损伤过程，而ACE2-Ang 1～7轴则起到拮抗炎症作用，对肺损伤有保护作用，能减轻急性肺损伤。既往Kuba等〔11〕研究发现，被SARS-CoV感染后的小鼠ACE2表达水平下降，而ACE的表达无明显改变，AngⅡ表达水平明显升高，提示SARS-CoV可能是通过ACE2路径引起肺损伤。博来霉素诱导的ARDS小鼠模型研究发现，ACE、Ang Ⅱ和AT1R的高表达加重肺损伤症状，而ACE2和AT2R能改善症状〔12〕，推测ACE2对于肺损伤有保护作用，且ACE2的下调与严重肺部病理损伤相关。本研究结果与上述文献报道一致。

Zou等〔13〕研究表明，H5N1、SARS等病毒感染导致的肺炎中，血浆Ang Ⅱ高表达与感染严重程度和致命性呈正相关。本研究结果与Zou等〔13〕研究一致。2019-nCoV与SARS-Cov病毒一样，通过与ACE2受体结合感染靶细胞，大量消耗机体ACE2，导致肺内ACE2水平下降，RAS失衡，引发炎症风暴，加重肺损伤病理生理反应。ACE2表达水平可能与2019-nCoV感染风险呈正相关，与SARS-CoV-2感染后的肺损伤程度呈负相关〔14〕。Rensong等〔15〕对呼吸机相关性肺损伤动物模型的研究也表明，ACE2水平恢复，动脉氧分压(PaO2)下降减弱，肺损伤减轻。本研究结果说明ACE-Ang Ⅱ轴通过激活炎症因子促进炎症进展，而ACE2-Ang 1～7能拮抗炎症，减轻肺部损伤。

综上，对SP患者病程中动态监测血浆ACE2、Ang Ⅱ水平变化情况，可以作为评估SP严重程度及预后的一个参考指标。本研究不足之处为单中心、小样本的临床研究，今后还需进一步扩大样本量、干预性的试验，并开展多中心、随机、双盲的对照研究，以进一步探讨血浆ACE2、Ang Ⅱ水平变化与SP的确切关系及这些影响因素变化的内在机制，为研究AngⅡ受体阻断剂在SP治疗中的作用提供新的评估系统和新的治疗方法。