高分子聚合物硬骨缺损修复材料研究进展

孙钰晟， 左保齐,2

(1. 苏州大学 纺织与服装工程学院， 江苏 苏州 215123；2. 苏州大学 现代丝绸国家工程实验室， 江苏 苏州 215123)

骨组织是人体的重要组织结构，但因疾病、意外等情况却很容易造成硬骨缺损。目前临床上治疗硬骨缺损的方法主要为自体骨移植、异体骨移植以及骨替代材料植入等[1]。其中自体骨移植对于患者自身可能会造成二次伤害；异体骨移植虽然可减少病患的痛苦，但移植后的免疫排斥反应是无法避免的；骨替代材料可为硬骨缺损部位提供一个稳定的环境，给予受伤部位良好的力学支撑，进而促进受伤部位的愈合。其中硬骨缺损修复再生材料包括水凝胶、骨水泥、纳微米球、薄膜、支架等[2]。

硬骨缺损修复再生材料应支持硬骨缺损部位再生修复，在硬骨新生的同时降解为可被机体吸收，且不会对机体造成局部炎症、血管化不良等其他病症[3]，因此，研究制备出能够有效促进硬骨缺损修复，可伴随着硬骨缺损部位的修复逐渐降解的硬骨缺损修复材料，对于今后骨组织工程领域的研究具有重要意义。本文综述了以丝素蛋白为代表的高分子聚合物在硬骨缺损修复材料领域的最新研究进展以及不足，并针对硬骨缺损修复中的骨髓炎治疗最新研究进展进行总结。

1 天然高分子聚合物硬骨修复材料

硬骨再生修复是一个复杂的、动态的过程，包括骨原细胞的迁移、聚集增殖、分化、基质形成以及骨的重塑等过程[4]。其中三维多孔支架可协调生物活性因子和细胞之间的相互作用，增进细胞的附着，潜在地影响细胞表面因子受体的表达和细胞的分化，最后利用新形成的骨组织填补硬骨缺损的空间、恢复骨功能，从无到有地生成骨的微观、宏观结构[5]。

理想的硬骨修复再生支架材料应具有以下特点[6]：1)具有高度连通的孔隙网络来维持细胞生长以及营养物质和代谢废物的输送；2)具有较好的生物相容性和可控的降解速率来匹配组织在体内或体外的生长，降解后的产物无毒无害，可被机体吸收或排出；3)材料表面适合细胞附着、增殖和分化，同时力学性能与植入部位的组织相匹配。多孔支架的制备方式主要有冷冻干燥法、盐析法以及气体发泡法[7]。为避免单一材料制备的骨组织工程支架功能受到限制，近年来研究者们使用2种或2种以上的材料来制备骨组织工程支架，并赋予支架不同的功能，以期将单一的支架材料功能化，应用于更广泛的领域。本文总结的常用的硬骨缺损修复支架如表1所示。

表1 常用的硬骨缺损修复支架Tab.1 Commonly used scaffolds for bone defect repair

硬骨缺损修复再生材料根据所使用材料的差异被广泛地分为天然高分子聚合物以及合成高分子聚合物[11]。在众多高分子聚合物中，丝素蛋白作为来源广泛、生物相容性好、可塑性强的天然高分子聚合物更是受到了研究者们的广泛关注。但作为骨组织工程支架，单独使用丝素蛋白作为硬骨修复支架可能会难以满足机体日常生理活动所需要承受的压力。选择合适的材料与丝素蛋白进行复合来提升材料自身的综合性能具有重要意义。

1.1 丝素蛋白基硬骨修复再生支架

桑蚕丝是由处于五龄末期的桑蚕在吐丝结茧过程中形成的连续的茧丝，茧丝由2根平行排列的丝素组成，丝素纤维的外层包裹着丝胶[12]。其中丝素含量约占75%，丝胶含量约占25%[1]。丝素蛋白是蚕丝纤维的结构蛋白，主要由甘氨酸(GLY)(43%)、丙氨酸(Ala)(30%)、丝氨酸(Ser)(12%)等氨基酸组成[13]。丝素蛋白分子是由分子质量约为350 ku的H链以及分子质量约为25 ku的L链通过二硫键连接而成[14]。丝素蛋白的聚集态结构分为无定型结构以及包含SilkⅠ和SilkⅡ的结晶结构。其中SilkⅠ为亚稳定结构，SilkⅡ为反平行β-折叠结构，在一定条件下SilkⅠ可转变为稳定的SilkⅡ[1]。研究表明丝素蛋白具有优异的生物相容性和生物可降解性，因此，受到了生物医用材料研究者的关注[15]。

当蚕丝以非纺织物的形式出现在骨组织工程领域时，通常要对丝素蛋白进行溶解以制成所需的形态。溶解方式主要分为氯化钙/乙醇/水三元溶解体系、溴化锂等强极性盐溶解以及本课题组系统研究的甲酸/氯化钙体系[16](见表2)，因此，根据所制备材料的用途，选择温和且高效的丝素蛋白溶解体系尤为重要。

表2 丝素蛋白溶解方式Tab.2 Solubility of silk fibroin protein

丝素蛋白作为生物材料研究的一个重要应用是用于硬骨组织缺损的修复，作为硬骨修复再生材料首先应具有良好的生物相容性以供细胞的粘附和增殖，从而促进骨组织的修复；其次在具有良好的力学性能的同时，应该具有良好的孔隙率以及孔隙连通程度，以供营养物质和废物的输送和代谢；最后应具有良好的生物降解性，且降解产物对机体危害较小甚至无害，而丝素蛋白被认为是具有前景且能够模仿细胞外基质环境的生物材料，在硬骨修复再生领域有着广阔的研究前景[6,18]。

为改善丝素蛋白支架的力学性能，Johari等[19]将丝素蛋白分别与二氧化钛以及氟化二氧化钛进行共混，通过冷冻干燥法制备复合支架，该支架具有开口蜂窝状结构，且二氧化钛质量分数为20%的复合支架具有较高的应力，但其未对生物相容性做系统性研究，因此，今后可进行更深入的研究。

Liu等[20]为验证β-磷酸三钙与氧化石墨烯纳米颗粒对骨髓间充质干细胞成骨分化能力的协同作用，将其与丝素蛋白/大豆分离蛋白进行共混复合，结果显示氧化石墨烯和β-磷酸三钙的协同作用使支架的抗压强度和吸水性得以提高，同时有效促进了骨组织的生成。Narimani等[21]探究了丝素蛋白/氧化石墨烯复合支架的性能以及体外表现能力，结果表明氧化石墨烯在丝素蛋白基质中均匀分散，且可提高支架的力学性能以及吸水率，但生物降解性和总孔隙率却有所下降。氧化石墨烯作为层状碳基材料，表面具有较多的含氧官能团，且具有较好的力学性能，虽然与丝素蛋白共混能够提高材料的力学性能以满足硬骨修复部位的力学要求，但对氧化石墨烯在体内的降解方式以及降解产物还未做出系统性的研究，且有研究表明氧化石墨烯具有一定的生物毒性，今后仍需做更加全面系统的研究[22]。

羟基磷灰石具有优秀的骨整合能力、生物相容性和生物活性，是骨组织工程中十分具有活性的材料。在丝素蛋白中添加羟基磷灰石制成复合材料会表现出更加优异的生物相容性、成骨性能、力学性能以及替代硬骨的能力[23]。为获得骨整合能力以及生物相容性优异的硬骨缺损修复材料，Valarmathi等[24]采用静电纺丝的方式制备了丝素蛋白/羟基磷灰石/甲基纤维素复合膜，人成骨细胞培养结果显示，羟基磷灰石的存在有效促进了人成骨细胞的粘附、增殖。Li等[25]为获得具有较好力学以及成骨性能的抗菌骨组织工程支架，在羟基磷灰石晶体晶格中掺入银和锶并负载于丝素蛋白/壳聚糖复合凝胶中，实验结果表明该凝胶具有抗菌以及骨诱导双重作用，但由于材料中银和锶的存在，应全面考量其代谢产物是否具有生物毒性。Ye等[26]探讨了丝素蛋白/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合支架的骨缺损修复机制和能力，使用45只新西兰大白兔制作右桡骨缺损模型并将支架植入其中用于验证支架的骨缺损修复能力；结果显示新西兰大白兔桡骨缺损被修复，骨髓腔通畅，且正常骨组织将支架取代，为今后丝素蛋白基支架用于临床研究提供了指导。

丝素蛋白凭借其广泛的来源以及优异的生物相容性，在骨组织工程中具有很大的优势。在与其他材料复合共混的过程中，丝素蛋白基生物材料的性能，尤其是生物相容性以及力学性能可得到进一步加强。力学性能的提升以及丝素蛋白本身所具有的优异的生物相容性无疑会对硬骨缺损的修复再生起到极大的促进作用。丝素蛋白虽然在硬骨缺损修复再生领域有着广阔的研究前景，但硬骨缺损修复再生材料中其他天然高分子聚合物以及合成高分子聚合物也有着广泛的应用(见表3)。

表3 高分子聚合物硬骨缺损修复再生材料Tab.3 Recycling material of polymer for bone defect repair

1.2 其他天然高分子聚合物

丝素蛋白虽然在硬骨缺损修复再生领域有着广阔的研究前景，但是诸如胶原蛋白、壳聚糖、透明质酸等其他天然高分子聚合物的材料表面通常也具有仿生效应的生物功能分子，也可保证材料与组织之间的生物活性，因此，采用胶原蛋白、壳聚糖等天然高分子聚合物作为骨组织工程三维多孔材料基质，同样可以为骨组织再生提供适宜的生物活性环境和必要的力学支持[11,34]。

1.2.1 胶原蛋白

存在于结缔组织中的胶原蛋白逐渐成为研究最多的细胞外基质生物分子。成纤维细胞可以生成大部分胶原蛋白[30]，其在组织器官中参与细胞的各种功能表达，且主要存在于具有机械功能的组织中。皮肤和肌腱真皮中除水以外约70%的物质是胶原蛋白[35]。目前，已被鉴定并表征过的不同类型的胶原蛋白约有28种，其中最为常见的为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型胶原蛋白，并被称为纤维形成胶原。存在于高等动物组织中最主要的胶原蛋白为Ⅰ型胶原[28,36]。尽管胶原蛋白的种类繁多，但其结构层次可被总结并依次分为氨基酸三联体(一级结构)、α-螺旋(二级结构)、三重螺旋(三级结构)、胶原原纤维(四级结构)[37]。胶原蛋白在组织工程领域中具有广泛的应用。

Lee等[38]通过静电纺丝的方法制备出胶原蛋白/聚己内酯/黑磷纳米纤维基质，研究结果表明该纳米纤维基质与细胞外基质的结构相似，表现出良好的表面亲水性以及热稳定性，同时支持MC3T3-E1细胞的粘附以及增殖。Nong等[39]研究了交联方式对Ⅱ型胶原支架的影响发现，其三维结构与交联前相比更加规整，力学性能以及抗酶活性均得到提高；同时与未交联的支架相比，交联处理后胶原蛋白支架的降解速率得到了明显降低，可改善单独使用胶原作为支架力学性能不理想以及降解速率较快无法匹配组织再生速率的缺点。由于天然高分子聚合物作为硬骨缺损修复材料力学性能较差，Liu等[40]制备了氧化石墨烯/Ⅰ型胶原蛋白复合材料，该材料表现出独特的折叠微观结构，且其弹性模量因氧化石墨烯的加入而增加，使材料力学性能得以提升，为硬骨缺损的修复再生提供了新的选择。

胶原蛋白来源广泛，降解产物对机体不会造成危害，因此，在骨组织工程中具有广泛应用。在骨缺损修复的过程中，需要材料具有能够承受较高应力的能力以及适宜的降解速率以匹配组织的新生速率。单独使用胶原蛋白作为骨组织缺损修复支架，其降解速率较快，力学性能也往往达不到预期的要求，因此，可采用交联以及与其他适宜材料共混的方式以改善其降解速率和提高力学性能。氧化石墨烯作为新型碳基材料，与胶原蛋白共混可使材料的力学性能以及降解性能得以提升，因此，氧化石墨烯与胶原蛋白之间的相互作用有望成为今后的研究方向。虽然在共混复合之后材料的性能得以提升，但共混材料的生物毒性以及降解产物是否会对机体造成危害需要更深一步的研究。

1.2.2 壳聚糖

壳聚糖是一种在节肢动物外骨骼中发现的脱乙酰基几丁质衍生物，由葡萄糖胺和n-乙酰氨基葡萄糖组成的线性多糖，其中去乙酰化程度可表示为葡萄糖胺和n-乙酰氨基葡萄糖的比值[27,41]。壳聚糖凭借其良好的生物相容性广泛应用于骨组织工程，并已被证明能够作为体外硬骨组织修复的理想材料，具体表现为支架材料能够支持成骨细胞增殖和分化，进而促进钙的沉积来促进骨组织的修复[42]。为制备具有支持成骨细胞增殖和分化能力的硬骨缺损修复支架，El-Meliegy等[43]将纳米羟基磷灰石负载于壳聚糖/葡聚糖复合支架中，研制出支持细胞粘附的骨组织工程支架，同时该复合支架还表现出优异的力学性能。Maji等[44]将高速搅拌诱导发泡后的羟甲基壳聚糖/明胶/纳米羟基磷灰石基质冷冻干燥，制得具有大孔隙的复合支架，结果表明大孔支架具有更高的抗压强度，缓慢且持续的降解速率，并对于骨髓间充质干细胞的矿化程度更高。

为制备仿生抗菌纳米材料，Shanmugam等[45]通过溶剂浇铸法制备出负载TiO2纳米颗粒的壳聚糖/海藻酸钠纳米复合支架。TiO2的加入使得支架的物理化学性能以及力学性能得以提高，通过在体外羟基磷灰石的形成得以证明其良好的骨形成能力，同时表现出对大肠杆菌以及金黄色葡萄球菌良好的抑制作用，适用于硬骨修复再生以及由金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎治疗。

材料的刺激响应特点也是近年来学者们的研究重点，Garnica等[46]采用京尼平交联的方式制备出负载少量多壁碳纳米管的壳聚糖/聚乙烯醇复合光响应膜，在红外光辐射作用下表现出优异的力学性能。多壁碳纳米管的加入使得材料的结晶性以及弹性模量增加，红外光辐射后凭借其优异的力学性能，在骨组织工程等领域将具有潜在应用。

通过将壳聚糖与羟基磷灰石共混制得骨组织工程支架，一方面可提高支架的力学性能以支持缺损部位日常生理活动所需要的压力，另一方面羟基磷灰石的加入使得支架材料的成骨能力得到提升，对于硬骨缺损修复再生具有积极影响。近年来，将二氧化钛、氧化石墨烯、多壁碳纳米管等无机纳米材料作为填料制备生物复合材料将会为骨组织工程领域带来广阔的前景，上述材料可凭借其较大的比表面积，较好的力学性能来增加生物复合材料的物理化学性能[45]，因此，将无机纳米材料与丝素蛋白、壳聚糖等天然高分子聚合物进行共混复合，在纳米或微米尺度中研究其相互作用，有望为硬骨修复再生提供新的方向。

1.2.3 透明质酸

透明质酸是一种存在于滑膜液和细胞外基质中的高摩尔质量的线性多糖。透明质酸在糖胺聚糖(GAGs)中结构最简单，为唯一的非硫酸盐物质和唯一未与核心蛋白共价结合的物质[29]。透明质酸是结缔组织细胞内的主要成分之一，可为细胞分化和细胞增长提供重要作用，这些优良的性能可转移到支架材料中，为细胞的粘附和增殖提供良好的场所[47]。由于透明质酸的代谢过程以及酶解过程是发生在生物体内的，所以在代谢过程中不会产生有害物质对生物体产生影响，是骨组织缺损修复的选择材料之一。

Gao等[48]为获得一种理想高效的三维细胞培养支架，通过使用辣根过氧化物酶以及胆碱氧化酶对透明质酸水凝胶进行交联并作为骨髓间充质干细胞的培养系统，结果显示该水凝胶对于细胞培养时间长，细胞活性高，体外培养时间超过20 d，表现出良好的细胞相容性以及生物活性。

Chang等[49]通过京尼平交联的方式制备了添加有桧木醇的明胶和透明质酸复合水凝胶膜，由于桧木醇是一种低渗透性的疏水化合物，降低了复合水凝胶膜的溶解度，因此延缓了水凝胶膜的降解，同时表现出对大肠杆菌以及金黄色葡萄球菌显著的抑菌效果。Makvandi等[50]将纳米银粒子负载于透明质酸基复合水凝胶中，结果显示该负载有球形纳米银粒子的复合水凝胶对革兰氏阴性菌以及革兰氏阳性菌具有抑制作用，有望作为硬骨骨髓炎的抗菌治疗。

尽管透明质酸的优点使其在组织工程中具有很好的研究前景，但是其固有的力学强度差、降解速率较快等缺点限制了其广泛适用性，因此，在研究过程中需要通过交联方式匹配不同损伤部位的修复速率，使材料具有可控的降解速率。由于外伤或者外科手术导致的骨缺损往往会因为细菌感染而使治疗效果降低，硬骨缺损修复材料的抗菌性是不容忽视的问题。纳米银等重金属离子可能会对机体产生一定负面影响，因此，今后需要对纳米银粒子在体内的代谢方式以及降解产物进行更加深入的研究。

综上所述，为提高天然高分子聚合物作为骨组织工程支架的力学性能、生物相容性和对成骨细胞的增殖以及分化能力等，通常采用共混、交联等方法来提高支架的性能。目前，越来越多的研究将碳基材料等无机类材料与天然高分子材料进行复合以提升其性能，虽然在共混复合之后材料的力学等性能得以提升，但共混材料的生物毒性以及降解产物是否会对机体造成危害应该进行更深一步的研究，从而使得材料在对机体负面影响最小的情况下，充分发挥其性能。

2 合成高分子聚合物硬骨修复材料

有机合成高分子聚合物作为骨组织工程支架应具有较好的生物相容性。作为骨组织工程支架，其核心的设计思想为，通过在受损骨组织处植入一种支架，这种支架能够在今后较长的一段时间内保持较好的力学性能以支持缺损骨组织完成修复，在修复完成的同时能够自然降解并被新生骨组织所替代。硬骨修复材料最广泛使用的合成降解聚合物为聚乙烯醇、聚乳酸及其衍生物、聚己内酯等。这些有机合成高分子聚合物为疏水性材料，其表面的润湿性不理想，影响到组织细胞的粘附、增殖以及分化，进而影响材料的性能，影响骨组织的修复[51]。本节主要对这几种材料展开分析。

2.1 聚乙烯醇

聚乙烯醇是一种线性合成高分子聚合物，具有生物相容性、生物降解性和化学稳定性。但作为硬骨缺损修复支架，支架材料的力学强度、亲水性以及细胞相容性是不可或缺的性能。为提高支架材料的上述性能，学者们也进行了深入的研究[31]。

Chen等[52]通过熔融沉积成形制备了聚乙烯醇/β-磷酸三钙复合支架，随着β-磷酸三钙的加入，支架的最大应力达到10.7 kPa，显著提高了复合支架的承载能力。虽然该支架的承载能力对于硬骨修复再升有一定积极作用，但Chen等仅验证了复合支架的细胞相容性，结果表明该复合支架不会抑制细胞的生长。Kaur等[53]通过冷冻干燥法制备了负载有不同浓度石墨烯纳米片的聚乙烯醇支架，石墨烯纳米片的加入显著提高了聚乙烯醇支架的抗拉强度，纳米石墨烯片质量分数为1%时，成骨细胞在复合支架中增殖、分化效果最好；当质量分数达到1.5%时，石墨烯纳米片发生团聚现象，导致支架性能下降。为改善功能化石墨烯纳米片的团聚现象，可考虑使用表面具有更多功能性官能团的氧化石墨烯纳米片。Xia等[54]采用静电纺丝方法制备了聚乙烯醇/二氧化硅杂化纤维，其中二氧化硅在纤维中分布均匀，且在模拟体液中浸泡3 d后，杂化纤维表面出现层状磷灰石沉淀，因此认为，该纤维具有一定的骨诱导性，今后可制备成聚乙烯醇/二氧化硅复合膜或支架等其他形式用于硬骨修复再生研究。

2.2 聚己内酯

聚己内酯是一种通过人工合成方式制成的聚酯类有机高分子聚合物，其具有生物相容性好、降解速率缓慢、结晶性较强的性能。但由于聚己内酯结晶度高、熔点较低，因此，通常与其他物质共混相容[33]，通过共混制备的支架的综合性能得到了进一步提升。

为使聚己内酯基支架具有抗菌性能，Felice等[55]制备出混有氧化锌的聚己内酯支架，研究结果表明氧化锌浓度较高时可诱发早期矿化，且通过调节氧化锌的浓度以及在材料中的分布可实现支架降解速率的调控，且该支架对于金黄色葡萄球菌有抗菌作用，有望为硬骨骨髓炎提供新的治疗方式。Lee等[56]在聚多巴胺涂层的聚己内酯支架上培养纳米金颗粒，聚多巴胺涂层的存在显著提升了纳米金颗粒的增长。由于纳米金颗粒具有成骨分化作用，该支架在体内实验中发现其具有良好成骨活性，有望为硬骨缺损修复再生提供新的材料选择。纳米金颗粒同纳米银颗粒一样都为重金属纳米粒子，需要对其在体内的代谢方式以及降解产物进行更加深入的研究。

2.3 聚乳酸及其衍生物

聚乳酸凭借其自身的生物相容性、生物可降解性、高强度以及高模量，可用于骨组织替换以及硬骨缺损修复再生支架[32]。聚乳酸-乙醇酸也是硬骨缺损修复再生最常用的合成材料之一，聚乳酸-乙醇酸是聚乳酸和聚乙二醇的共聚物，聚乙二醇的存在使得聚乳酸-乙醇酸的降解速率比聚乳酸快，随着共聚物组成中丙交酯比例的增加，可延长聚乳酸-乙醇酸的降解时间[57]。聚乳酸以及聚乳酸-乙醇酸凭借其自身的良好的力学性能、可调节的降解速率以及降解产物对人体无细胞毒性，在骨组织工程中得到了广泛的研究。

为验证诸如羟基磷灰石、氧化石墨烯等无机类材料的加入是否会对支架材料的成骨分化能力造成影响：Liu等[58]通过静电纺丝制备聚乳酸/纳米羟基磷灰石/氧化石墨烯纳米复合纤维支架，羟基磷灰石和氧化石墨烯的加入使支架表现出更加优异的力学性能，同时支架材料的吸水率得以提高，使支架更加适合细胞生长；Rasoulianboroujeni等[59]通过3D打印方式制得TiO2/聚乳酸-乙醇酸共混多孔支架，与单一的聚乳酸-乙醇酸支架相比，TiO2的加入使支架的压缩模量提高，同时明显改善了复合支架成骨细胞的增殖能力；Luo等[60]采用静电纺丝方法成功制备了掺杂氧化石墨烯的聚乳酸-乙醇酸纳米纤维支架，氧化石墨烯的加入使得细胞的粘附和增殖加快，并诱导成骨分化。

综上所述，作为骨组织工程支架，最终的目的是对骨组织进行有效修复，因此，细胞相容性以及骨诱导性是不容忽视的问题。合成高分子聚合物作为支架基质材料：一方面要充分发挥自身所具有的生物相容性以及生物可降解性等优异性能；另一方面也要补足因为自身的疏水性而造成细胞相容性不理想等缺点。近年来，石墨烯、二氧化硅等无机类材料逐渐成为研究热点，无机材料的加入在改善材料力学性能的同时，也使得材料的细胞相容性以及成骨分化能力等得以提升，今后有望成为硬骨缺损修复再生材料的良好选择。如何更好地使用合成高分子聚合物材料来模拟细胞外基质结构促进骨组织的修复，以及植入后将其对人体的负面影响降到最低仍是未来需要思考的重要问题。

3 硬骨缺损修复材料在骨髓炎中应用

硬骨在人体正常生命活动中扮演着重要角色，由车祸意外造成的骨折、骨肿瘤、股骨头坏死以及骨髓炎往往在治疗中会导致硬骨缺损，从而将坏死区域以及周边健康感染硬骨组织清除。骨髓炎作为硬骨缺损修复再生的一个重要方向在实验室研究以及临床研究中得到了广泛的关注。

骨髓炎是一种伴有骨质破坏的微生物感染炎症[61]。开放性骨骼创伤、骨折、血液以及植入物中的致病菌都可能造成骨髓炎感染。当急性骨髓炎感染超过6周后可发展至慢性骨髓炎[61]。慢性骨髓炎的常规治疗手段是将感染的死骨以及硬骨组织进行根治性清创，全身静脉注射抗生素4～6周，但这种方法通常对于患者自身损伤较大，且长期的全身抗生素治疗可导致肾毒性或耳毒性等全身的毒性[62]。

目前，研究者们已经研究设计出水凝胶、骨水泥、纳微米球、薄膜以及支架等多种药物载体对抗生素进行局部给药以及长效缓释[2]。Li等[63]制备了负载万古霉素、硫酸铵处理的介孔纳米二氧化硅(VAN/APS-MSN)骨水泥。通过将VAN/APS-MSN装载于硫酸钙骨水泥中显著提高了万古霉素的缓释时间(可达到10 d)，与未装载于骨水泥中的VAN/ASP-MSN相比缓释时间提高10倍。但大多数骨水泥作为硬骨缺损修复的常见植入材料不具有生物降解性，需要二次手术取出，增加治疗周期以及患者痛苦，因此，未来可降解骨水泥的研究应成为研究重点。Ahadi等[64]研究制备了加入静电纺氨解左旋聚乳酸(PLLA)纤维的丝素蛋白(SF)/氧化果胶(OP)水凝胶，通过对盐酸万古霉素的缓释效果研究发现，由于PLLA纤维的存在，载药SF/OP/PLLA水凝胶与载药SF/OP水凝胶相比，盐酸万古霉素的释放量更少，有望提升药物缓释效果。Besheli等[65]通过物理吸附的方式将万古霉素负载到丝素蛋白纳米颗粒(VSFNPS)上后装载到丝素蛋白支架中，分别在pH值为4.5以及7.4的情况下观察万古霉素的缓释情况，结果显示其具有更长的缓释时间，可达到30 d，且在pH值为4.5时药物爆释现象得到改善，可使药物达到更长久的释放。虽然纳米球和微米球作为药物缓释系统，凭借其较高的比表面积、可调整的尺寸大小和表面电荷、足够的体内稳定性可对药物的释放空间以及时间进行控制，但如何降低前期的药物爆释现象，延长药物缓释周期仍是日后研究重点[65-66]。

许多具有不同缓释效果以及降解性能的天然和合成聚合物微球已被用于将药物递送至骨髓炎感染部位，包括聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)[67]、二氧化硅[62]、壳聚糖[68]、明胶[69]等。尽管上述聚合物具有诸多优点，但其制备条件复杂、降解速率较快、药物爆释现象明显等问题仍是无法回避的问题。

4 结束语

以天然高分子聚合物以及合成高分子聚合物为原料制成的骨缺损修复材料极大地促进了其在骨组织工程中的应用。比如以丝素蛋白、胶原蛋白、壳聚糖、聚乙烯醇等高分子聚合物为基质制备的骨缺损修复材料，可凭借其良好的生物相容性来支持细胞的粘附、增殖和分化，以促进骨组织的修复；也可凭借其生物降解性在修复组织的同时，使支架降解为对机体无害的产物并被机体吸收。但单独使用上述材料作为骨缺损修复支架会因为力学性能难以满足缺损部位需要，降解速率较快而限制其在骨组织工程中的应用。

石墨烯、氧化石墨烯等碳基材料，二氧化钛、羟基磷灰石等无机类材料近年来逐渐成为研究者们的关注焦点。上述材料可凭借其自身独特的性能优点与高分子聚合物共混制备具有适合缺损骨组织处力学强力，能够有效诱导成骨细胞分化，且降解速率与硬骨新生速率相匹配的硬骨修复再生支架，因此，以石墨烯、氧化石墨烯、二氧化钛、羟基磷灰石等为代表的一系列无机类材料在今后有望成为骨缺损修复再生支架的研究热点，并为硬骨缺损修复提供了新的选择。如凭借石墨烯以及氧化石墨烯等碳基材料本身所具有的抗菌性可用于硬骨骨髓炎的治疗，二氧化钛和羟基磷灰石等无机类材料可凭借其自身的力学强度或良好的成骨性能使得材料的硬骨缺损修复能力得以提升。今后需要对材料在体内的降解方式以及降解产物做出系统性的研究，以保证材料在修复硬骨缺损的同时，对机体造成的影响降到最低。