血清性激素结合球蛋白、C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白6水平与妊娠期糖尿病患者胰岛素抵抗、糖脂代谢的相关性

魏敏 唐秦 赵林 宋春容

妊娠期糖尿病(GDM)指妊娠期间发生胰岛素抵抗背景下胰岛β细胞功能障碍介导的糖耐量受损[1]。胰岛素抵抗和糖脂代谢异常是GMD主要的病理基础之一，两者相辅相成，形成恶性循环[2-4]。性激素结合球蛋白(SHBG)是一种能与循环睾酮和雌二醇结合的糖蛋白，通过与性激素结合调节其利用度，并参与糖脂代谢过程，与糖代谢和2型糖尿病的发生相关[5]。C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白6(CTRP6)是一种调节葡萄糖和脂肪代谢及脂肪组织炎症反应的调节因子，与肥胖、脂肪组织炎症反应及胰岛素抵抗有关[6]。目前关于CTRP6与GDM的报道尚不多见，SHBG与GDM糖脂代谢及胰岛素抵抗的关系尚无明确定论。本研究拟探讨SHBG、CTRP6与GDM发病、糖脂代谢及胰岛素抵抗之间的关系，现报道如下。

对象与方法

1.对象：选择2018年5月～2020年5月我院收治的147例GDM患者(GDM组)，均符合《妊娠期糖尿病诊治指南》中的诊断标准[7]。排除标准：(1)合并妊娠期高血压、肝内胆汁淤积、心脏病等合并症;(2)多胎妊娠;(3)代谢综合征、高脂血症或其他内分泌疾病。另选择同期于我科门诊就诊的82例正常妊娠女性(对照组)，均经检测糖耐量正常，并排除妊娠期合并症和并发症、系统性疾病。本研究通过我院伦理委员会审核批准，所有受试者均签署知情同意书。

2.方法：

(1)一般资料收集：收集所有受试者的一般临床资料，包括年龄、妊娠周期、妊娠前BMI、妊娠初期至妊娠24周增长体重、妊娠分娩史、糖尿病家族史。

(2)实验室检查：所有受试者均于妊娠24～28周检测血清SHBG、CTRP6、糖化血红蛋白(HbAlc)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2h PG)、空腹胰岛素(FINS)。采用稳态模型法计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=[FPG(mmol/L)×FINS(mIU/L)]/22.5。

结 果

1.两组受试者一般资料比较：GDM组受试者妊娠前BMI、妊娠初期至妊娠24周增长体重、有糖尿病家族史比例均高于对照组(P<0.05)。其他项目比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组受试者一般资料比较

2.两组受试者实验室检查指标比较：GDM组受试者血清SHBG水平低于对照组，血清CTRP6、FPG、2h PG、FINS、HOMA-IR、TG、LDL-C水平均高于对照组(P<0.001)。见表2。

表2 两组受试者实验室检查指标比较

3.SHBG、CTRP6与血糖、血脂、胰岛素抵抗相关指标的相关性分析：GDM患者血清SHBG水平与TG、FPG、2h PG、FINS、HOMA-IR呈负相关(P<0.05)，与LDL-C无相关性(P>0.05)。CTRP6水平与TG、FPG、2h PG、FINS、HOMA-IR呈正相关(P<0.05)，与LDL-C无相关性(P>0.05)。见表3。

表3 SHBG、CTRP6与血糖、血脂、胰岛素抵抗相关指标的相关性分析

4.GDM发病的危险因素分析：以是否患有GDM为因变量，妊娠前BMI、妊娠初期至妊娠24周增长体重≥11 kg、糖尿病家族史、FPG、2h PG、HOMA-IR、TG、LDL-C、SHBG、CTRP6为自变量进行logistic回归分析，结果显示妊娠初期至妊娠24周增长体重≥11 kg、SHBG、CTRP6、HOMA-IR水平升高是GDM发病的危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 GDM发病的危险因素分析

讨 论

妊娠期间长期糖代谢紊乱可加剧脂肪的合成，并抑制脂肪在体内转化，导致脂肪堆积，引起高脂血症，加剧胰岛素抵抗。既往研究认为妊娠期胎盘激素分泌增加是妊娠期胰岛素抵抗主要原因[8]，近年来发现多种细胞因子等在糖脂代谢、胰岛素抵抗中同样发挥重要作用。

SHBG是肝脏分泌的具有激素样作用的蛋白载体，主要功能为调节循环血中性激素水平，胰岛素水平升高可抑制SHBG合成，导致性激素分泌紊乱和糖脂代谢异常[9]。本研究结果显示,GDM患者血清SHBG水平显著降低，SHBG水平与糖脂代谢指标相关，SHBG水平低下是GMD发病的危险因素，提示SHBG参与了GDM及糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗过程。SHBG水平与胰岛素受体底物2(IRS2)、葡萄糖转运蛋白(GLUT)3/4、磷脂酰肌醇-3激酶p85α调节亚基(PI-3KP85α)水平均呈正相关[10]。IRS2通过介导胰岛素信号转导调控细胞生长分化、代谢等，IRS2表达异常机体可快速出现糖尿病样症状[2]。GLUT是介导葡萄糖摄取的关键调节因子，其异常可降低葡萄糖摄取能力，增加糖异生。PI-3KP85α是胰岛素信号通路的关键分子，高脂高糖饮食和妊娠时机体均通过PI-3KP85α引起p85α表达上调，导致妊娠期胰岛素抵抗[11]。以上结果均提示SHBG水平缺失可能通过影响胰岛素信号传导通路导致葡萄糖摄取障碍和利用度降低，引起GDM。

CTRP6是一种新型脂肪分泌因子，在脂肪、胰腺、大脑和胎盘组织等有丰富表达，具有调节脂肪细胞分化和积聚的作用，与糖脂代谢、炎症反应、肥胖、胰岛素抵抗相关[12]。本研究中GDM组患者血清CTRP6水平高于对照组，相关性分析和回归分析结果也证实CTRP6同样参与GDM发病、糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗过程。动物研究显示糖尿病小鼠模型中CTRP6表达显著上调，CTRP6过表达明显抑制胰岛素释放，降低葡萄糖清除率，降低胰岛素刺激脂肪细胞中葡萄糖的摄取，CTRP6可能直接影响胰岛素敏感性[13]。CTRP6表达受饮食和运动调节，妊娠期高脂饮食和运动均可引起腹膜后脂肪组织中CTRP6表达增高[14]，高浓度CTRP6通过抑制胰岛素释放，导致血糖升高、脂质代谢紊乱和胰岛素抵抗。

综上，GDM患者血清SHBG水平降低，CTRP6升高，提示SHBG缺乏、CTRP6过表达可能通过诱导糖脂代谢异常和胰岛素抵抗引起GDM。