老年营养风险指数对根治性放化疗食管鳞癌患者长期生存的预测价值

吴佩纹 祝淑钗 宋春洋 赵彦 王旋 邓文钊

食管癌是世界第七大最常见的癌症，也是第六位常见的癌症死亡原因[1]。由于早期缺乏典型的症状，多数患者就诊时即处于中晚期。尽管根治性放化疗已成为局部晚期不可切除食管癌的标准治疗，但预后仍不尽如人意，5年生存率仅18%～30%[2]。然而目前评估食管癌放化疗患者预后的指标十分有限，因此找到简便高效的临床指标来预测预后尤为重要。

由于食管癌独特的解剖和代谢特征，60%～85%的食管癌患者存在不同程度营养不良，位居所有肿瘤第一位[3]。多项研究表明食管癌患者的营养状况与治疗疗效以及预后密切相关。老年营养风险指数(geriatric nutritional risk index，GNRI) 是一种新的营养状况相关的预后指数，由血清白蛋白浓度、身高和体重决定，作为包括老年患者在内的所有患者营养相关并发症发病率和死亡率风险的筛查工具[4]。GNRI 已广泛用于心血管疾病、慢性肝衰竭、慢性阻塞性肺疾病及血液透析的老年患者营养评估[5-8]，最近的研究表明GNRI可预测多种癌症的生存预后，包括肾细胞癌、肝细胞癌、胰腺癌、肺癌、头颈部肿瘤等[9-13]。目前关于根治性放化疗食管鳞癌患者GNRI 与预后关系的研究较少，本研究旨在探讨GNRI 对根治性放化疗食管鳞癌患者生存的预测作用，建立列线图预测模型，并进一步探索GNRI 与传统预后因素N 分期及预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）联合指标的预后预测价值，为临床提供参考。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2013年1月至2015年12月期间在本院接受根治性放（化）疗的经病理学证实为食管鳞癌患者；采用我国“2009年非手术治疗食管癌临床分期草案”进行分期，纳入的患者均为T1～4N0～2M0期；至少可进流食；放疗前无食管出血、穿孔征象，且没有其他恶性肿瘤病史。最终共纳入202例符合入组标准的患者，其中男性118例，女性84例；中位年龄67（44～90）岁；食管颈段、胸上、中、下段癌分别为18、53、84、47例。临床TNM 分期Ⅰ期23例、Ⅱ期78例、Ⅲ期101例。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 1）放疗靶区和剂量：根据CT 定位图像结合电子胃镜、食管钡餐造影等结果勾画食管肿瘤靶区（GTV）；临床靶区（CTV）为GTV 轴向外扩0.6～0.8 cm，上下外扩2.0～3.0 cm；计划靶区（PTV）为CTV 外扩0.5～0.8 cm。勾画转移淋巴结为GTV-nd，GTV-nd 外扩0.8～1.0 cm 为PTV-nd。要求95%PTV及PTV-nd 处方剂量为50～66 Gy，中位剂量61.2 Gy，1.80～2.0 Gy/次，5 次/周。2）化疗方案：接受化疗的110例患者使用以铂类为基础的化疗方案：LFP 方案（亚叶酸钙200 mg/次，D1-5+替加氟1.0 g/次，D1-5+顺铂20 mg/次，D1-5）或TP 方案（紫杉醇135 mg/m2，D1+顺铂75 mg/m2，D1）。其中同步放化疗57例，序贯放化疗53例。

1.2.2 GNRI 及其他参数的定义 于放疗前1 周内检测患者血常规和生化全项，以及患者身高及体重数据。1）前白蛋白：依据本院检验科参考范围进行分组，前白蛋白：200～430 mg/L 为正常水平。2）身体质量指数(BMI)=体重(kg)/身高(m)2，根据世界卫生组织（WHO）2000年标准分为3 类：低体质指数（BMI<18.5 kg/m2），正常体质指数（18.5≤BMI<22.9 kg/m2），超体质指数（BMI≥23 kg/m2）。3）PNI=血清白蛋白浓度(g/L)+ 5×淋巴细胞绝对值计数，依据ROC 曲线计算出的最佳临界值为50.8，依此进行分组。4）放疗前GNRI 的计算公式为：GNRI=1.489×血清白蛋白浓度（g/L）+41.7×疗前体重（kg）/理想体重（kg）。根据Lorentz 公式计算，男性理想体重（kg）=身高（cm）−100−[（身高−150）/4]；女性理想体重（kg）=身高（cm）−100−[（身高−150）/2.5][4]。本研究以GNRI 评分为98 分作为临界值，将患者分为高GNRI 组（GNRI≥98）和低GNRI 组（GNRI<98）。

1.3 统计学分析

应用SPSS 22.0 软件进行统计学分析，采用卡方检验或Fisher 确切检验来比较分类变量的差异。生存曲线采用Kaplan-Meier 法和Log-rank 检验。采用单因素及多因素Cox 回归来确定对无进展生存和总生存相关的变量。采用R 软件建立预测nomogram模型列线图，用一致性指数（C-index）及Calibration 校准曲线评价模型准确度。联合GNRI 和N 分期、GNRI和PNI 定义为新指标coGNRI-N 和coGNRI-PNI，分析新指标的预后预测价值。以P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 全组患者生存情况

随访截止到2020年10月31日，共有155例死亡，失访9例，随访率为95.5%，中位随访期69（1.7～91.7）个月。全组患者1、3、5年样本数分别为143、63、45例，中位PFS 和1、3、5年PFS 率分别为17.41 个月和60.8%、29.4%、24.1%，中位OS 和1、3、5年OS 率分别为20.30 个月和74.1%、32.6%、23.3%。分析不同GNRI 分组患者的临床特征结果显示高GNRI 组患者胸中上段癌者居多，病变较短，T 分期较早，且更多的患者接受了化疗，见表1。

表1 不同GNRI 分组患者临床特征的比较

2.2 不同GNRI 分组患者的预后分析

高GNRI 组中位PFS 和1、3、5年PFS 率分别是21.95 个月和69.4%、35.2%、28.4%，低GNRI 组中位PFS 和1、3、5年PFS 率分别是9.66 个月和38.0%、11.5%、7.7%（χ2=21.13，P<0.000 1）。高GNRI组中位OS 和1、3、5年OS 率分别是27.96 个月和82.6%、42.0%、30.4%，低GNRI 组中位OS 和1、3、5年OS 率分别是12.91 个月和52.7%、9.1%、5.5%（χ2=35.32，P<0.000 1），见图1。

2.3 生存预后的单因素及多因素分析

单因素分析结果显示：病变部位、病变长度、T 分期、N 分期、TNM 分期、血清前白蛋白、放疗剂量、化疗、GNRI 分级、PNI 分级均为PFS 的影响因素（均P<0.05）；病变部位、病变长度、T 分期、N 分期、TNM 分期、外周血红蛋白、血清前白蛋白、放疗剂量、化疗、GNRI 分级和PNI 分级均为OS 的影响因素（均P<0.05）。将单因素分析有统计学意义的因素纳入多因素Cox 比例风险模型，结果显示N 分期、放疗剂量、化疗和GNRI 分级是PFS 的独立预后因素；同样N 分期、放疗剂量和GNRI 分级是OS 的独立预后因素，见表2。

2.4 食管鳞癌患者列线图的建立

利用多因素Cox 回归分析中的因素分别建立PFS 和OS 的nomogram 预测模型见图2，并对该模型进行验证(图3)。对列线图进行内部验证，预测PFS 的列线图一致性指数为0.663（95%CI: 0.614～0.712），预测OS 的列线图一致性指数为0.656（95%CI: 0.609～0.703）。说明该列线图模型有较好的预测能力。

2.5 coGNRI-N 分期和coGNRI-PNI 的预测价值分析

2.5.1 coGNRI-N 分期的预后评估价值 多因素分析结果显示N 分期是PFS 和OS 的独立预后因素。因此将老年营养预后指数GNRI 和传统预后因素N 分期联合，定义为新指标coGNRI-N 分期，共分为3 类：1）高GNRI 和N0 患者定义为2 分，2）高GNRI 和N1+2 患者或低GNRI 和N0 患者定义为1 分，3）低GNRI 和N1+2 患者定义为0 分。对不同coGNRI-N分期分组的患者进行生存分析，结果显示，coGNRI-N 0、1、2 分组患者的中位PFS 分别是8.44、18.17 和31.77 个月，1、3、5年的无进展生存率分别是36.4%、5.5%、0 ，62.8% 、28.0% 、23.4% 和72.9% 、47.1%、39.7%（χ2=28.56，P<0.000 1）。三组的中位OS 分别是11.60、23.13 和35.30 个月，1、3、5年的总生存率分别是50.0%、3.1%、0%，75.4%、34.2%、22.8%和87.2%、48.9%、38.3%（χ2=38.21，P<0.000 1）。从图4 可以看出coGNRI-N 分期得分越高，预后越好。

图1 不同GNRI 分组患者PFS 和OS 曲线

表2 全组患者无进展生存和总生存的多因素分析

图2 食管鳞癌患者的列线图

图3 食管鳞癌患者生存预测校准图

图4 不同coGNRI-N 分组患者的PFS 和OS 曲线

2.5.2 coGNRI-PNI 的预后评估价值 将GNRI 和PNI 联合，定义为新指标coGNRI-PNI，共分为3 类：1）高GNRI 和高PNI 患者定义为2 分，2）高GNRI 和低PNI 患者或低GNRI 和高PNI 患者定义为1 分，3）低GNRI 和低PNI 患者定义为0 分。对不同coGNRI-PNI 分组的患者进行生存分析结果显示，coGNRIPNI 0、1、2 分组的中位PFS 分别是9.36、21.85 和22.45 个月，1、3、5年的无进展生存率分别是38.3%、8.9%、4.5%，63.3%、35.9%、26.8%和75.1%、34.3%、30.7%（χ2=22.90，P<0.000 1）。中位OS 分别是11.60、26.09 和33.29 个月，1、3、5年的总生存率分别是50.0%、7.7%、3.8%，82.1%、38.5%、26.9%和84.1%、46.0%、34.9%（χ2=41.26，P<0.000 1）。从图5 可以看出coGNRI-PNI 得分越高，预后越好。

图5 不同coGNRI-PNI 分组患者的PFS 和OS 曲线

2.6 GNRI 及新指标预测预后价值比较

通过绘制ROC 曲线评估了GNRI 及新指标（coGNRI-N 分期和coGNRI-PNI）对预测OS 的作用，图6 显示了GNRI（AUROC=0.628），coGNRI-N 分期（AUROC=0.657）和coGNRI-PNI（AUROC=0.694）。比较这三个指标的曲线下面积，可以得出联合指标（coGNRI-N 分期和coGNRI-PNI）较单一指标GNRI的预后预测作用更大，且coGNRI-PNI 具有最大的曲线下面积，说明coGNRI-PNI 是所有评估指标中预测OS 的最佳指标（AUROC=0.694）。

图6 GNRI、coGNRI-N 分期和coGNRI-PNI 预测的ROC 曲线

3 讨论

蛋白质-能量营养不良是食管癌患者的主要问题。营养不良导致的体质状况变差和免疫力低下，这些都是影响患者治疗耐受性和治疗效果的重要因素。因此早期识别具有营养风险的高危患者并给予积极的营养支持至关重要。营养治疗已被证实能维持体重、改善营养状态、提高治疗依从性和生活质量，甚至改善长期预后。因此筛选简便高效的营养评估指标显得尤为重要。

GNRI 是Bouillanne 等[4]在2005年首次描述，该指数是对营养风险指数（nutritional risk index，NRI）的改进，NRI 最初是由Buzby 等[14]提出，用于评估住院患者术后并发症严重程度和营养不良。NRI 结合了血清白蛋白、平时体重和当前体重。考虑“平时体重”在老年患者中难以获得，Bouillanne 等[4]用理想体重替换了NRI 公式中的平时体重，将GNRI 定义为可用于包括老年患者在内的所有患者的营养指数。大量研究表明GNRI 与所有年龄段患者的预后均相关[15-22]。一项关于GNRI 预测恶性肿瘤不良结果的荟萃分析[18]共纳入15 项研究8 046例患者，所有研究对象均来自亚洲。结果显示低GNRI 与不良总生存、癌症特异性生存、无病生存和无进展生存相关，表明低GNRI 与恶性肿瘤患者生存率降低和复发率增加密切相关。关于GNRI 对食管癌患者预后的研究目前较为有限。Yamana 等[19]首次评估了GNRI 与食管癌切除术后并发症的关系，表明GNRI 是预测呼吸系统并发症的唯一独立因素。之后该作者又评估了GNRI 与这些患者长期预后的关系，结果显示较低的GNRI 与不良的OS 有关[20]。Kubo 等[21]也评估了GNRI 对食管鳞状细胞癌患者术后预后的影响，多因素分析结果显示GNRI 是OS 的独立预后因素，但不是CSS 的独立预后因素。仅在Ⅲ期患者中，高GNRI 组的OS 和CSS均显著高于低GNRI组。Hirahara 等[22]一项最新研究表明，接受根治性切除术的食管鳞状细胞癌患者中，低GNRI 患者的CSS 明显差于GNRI 正常的患者，尤其是Ⅰ期和Ⅱ期患者，而Ⅲ期未发现显著相关性。关于GNRI 对食管癌放疗患者的研究极为有限，Bo等[23]首次对仅接受放疗的老年食管癌患者进行了评估，同样证实GNRI 是老年ESCC 患者放疗后总生存的独立预后因素。随后Wang 等[24]进一步研究了GNRI 对接受放疗或根治性同步放化疗的食管鳞状细胞癌患者的预后价值。多因素分析结果表明GNRI是肿瘤反应唯一的独立预后因素，也是OS 和PFS 的独立预后因素。

本研究分析了GNRI 对根治性放化疗食管鳞癌患者长期生存的影响，结果显示高GNRI 组的PFS和OS 均明显优于低GNRI 组，且GNRI 是PFS 和OS的独立预后因素。根据多因素分析结果建立了列线图模型，通过拟合校准图及计算一致性指数，说明该模型具有较好的预测能力。为了进一步提高预测预后的准确性，我们尝试将GNRI 与传统预后因素或其他新型预后指标相结合。多因素分析显示传统预后因素中N 分期是PFS 和OS 的独立预后因素，因此我们将GNRI 和N 分期联合起来，并定义新指标coGNRI-N分期，对不同coGNRI-N 分期分组的患者进行生存分析显示得分较高组的PFS 和OS 均优于较低组，且具有统计学差异。之后比较了coGNRI-N 分期和GNRI的曲线下面积，结果显示联合指标的曲线下面积大于单纯GNRI，说明联合指标的预测评估能力更强。基于这样的发现，我们进一步将GNRI 和PNI 联合。

PNI 最早由Onodera 等[25]提出，是基于血清白蛋白水平和外周血淋巴细胞计数的一项能同时反映营养状况和免疫状态的复合型指数，已被多项研究证实可有效预测多种肿瘤患者的预后，包括食管癌、肺癌、胃癌和结直肠癌等[26-30]。低PNI 说明患者营养不良、免疫功能欠佳[31]。本研究将GNRI 和PNI 联合的新指标coGNRI-PNI 能同时反映机体营养、炎症和免疫状态，可更好地预测食管癌放化疗患者的预后。为了验证这种猜想，我们绘制了GNRI、coGRNI-N、coGNRIPNI 这三个指标的ROC 曲线，通过比较三者曲线下面积（GNRI、coGRNI-N、coGNRI-PNI 的AUROCs分别是0.628、0.657 和0.694），可以看出coGNRI-PNI具有最好的预测生存的能力，对临床实际工作中评估患者的生存具有更大的参考价值。本研究也是首个将营养指标GNRI 与传统预后因素N 分期和营养免疫指标PNI 相结合的研究，这为今后预测预后提供了一个新的思路和研究方向。

综上所述，本研究表明GNRI 是行根治性放化疗食管鳞癌患者生存的一个新的简便高效的预测指标，并且GNRI 联合N 分期以及GNRI 联合PNI 提高了预后预测价值。未来有必要进行前瞻性大样本研究来证实这些发现。