多柔比星脂质体联合达卡巴嗪治疗不可手术切除硬纤维瘤的疗效初探*

李舒 方志伟 刘佳勇 白楚杰 薛瑞峰 高天 张路 王新宇 谭智超 樊征夫

硬纤维瘤，又称侵袭性纤维瘤、韧带样纤维瘤、纤维瘤病，是一种不转移但极易术后复发的交界性肿瘤，若合并家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP），则称为Gardner 综合征[1]。硬纤维瘤可发生于全身各处，临床过程多变，一般预后良好，但若肿瘤位于腹腔内呈侵袭性生长可引起严重症状威胁生命[2-4]。硬纤维瘤术后复发率高，目前多数学者认为对反复复发、不可手术及不适合放疗的硬纤维瘤患者可进行药物治疗[5-7]。NCCN 指南虽给出了推荐药物，但并未对这些药物治疗方案使用的先后顺序给出建议。本研究探讨多柔比星脂质体联合达卡巴嗪方案治疗不可手术切除硬纤维瘤患者的临床效果。

1 材料与方法

1.1 病例资料

选取2015年1月至2019年12月北京大学肿瘤医院收治的35例不可手术切除的硬纤维瘤患者作为研究对象。所有患者均接受多柔比星脂质体联合达卡巴嗪方案化疗，每2 个周期进行影像学评效，若有效，则至少化疗6 个周期，最长12 个周期。入组标准：1）经北京大学肿瘤医院穿刺活检或会诊病理确诊的硬纤维瘤患者；2）所有肢体及躯干硬纤维瘤病例经MR 或CT 评估均无法在保留肢体功能及完整外观的情况下达到根治切除。3）腹腔及腹膜后硬纤维瘤病例经外科医师会诊后不能根治性切除或患者经与外科医师充分沟通权衡利弊后拒绝手术。4）无化疗禁忌症。排除标准：既往因硬纤维瘤接受过蒽环类药物化疗。

共35例不可手术的硬纤维瘤患者入组，接受至少2 个周期多柔比星脂质体+达卡巴嗪化疗。其中女性24例，男性11例。发病年龄3～53 岁，发病时未成年患者9例，平均发病年龄27.5 岁，中位发病年龄23 岁。10例患者原发，25例患者为复发。21例患者此前接受过包括抗雌激素治疗、靶向治疗、甲氨喋呤联合长春瑞滨的药物治疗，10例患者此前接受过放疗、消融、海扶等物理治疗。

肿瘤大小：6例T2，11例T3，12例T4，6例多发，无T1。肿瘤部位：四肢4例，肩锁部3例，颈部4例，腰背部5例，胸腹壁8例，腹膜后及腹盆腔7例，臀部4例，见表1。

表1 35例硬纤维瘤患者临床数据

1.2 治疗方法

使用多柔比星脂质体（pegylated liposomal doxorubicin，PLD）及达卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）进行治疗，具体方案为：成年人PLD 20～40 mg/m2+DTIC 1.5 g/m2每个周期，儿童PLD 20 mg/m2+DTIC 1.5 g/m2每个周期。每3 周为1 个周期，每2 个周期进行影像学评效，若有效，则至少化疗6 个周期，最长12 个周期。

1.3 评价标准

治疗效果通过增强MR 或增强CT 进行评估。治疗开始前进行基线检查，每行2 个周期化疗，进行影像学评估，治疗结束后每3 个月定期进行评估。肿瘤大小变化以RECIST 标准进行评价，部分缓解（partial response，PR）为目标病灶半径的总和至少减小30%；疾病进展（progressive disease，PD）为目标病灶半径的总和至少增加20%；疾病稳定（stable disease，SD）为目标病灶半径的总和既达不到PD 标准，也达不到PR 标准者；完全缓解（complete response，CR）为所有目标病灶消失[8]。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。患者一般临床资料采用基本的统计描述分析，检验水准α=0.05，P<0.05 的自变量被认为具有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评估

化疗结束时评效：PR 为10例，SD 为24例，PD为1例，无CR；ORR（CR+PR）为28.6%，DCR（CR+PR+SD）为97.1%。PFS 2～50 个月（图1），中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）为 13个月 ，平均PFS 为14.4 个月 ，23例完成计划化疗患者PFS>12 个月 ，在5例患者中观察到结束化疗后肿瘤仍持续缩小。

图1 接受多柔比星脂质体联合达卡巴嗪方案化疗硬纤维瘤患者的PFS 曲线

不同性别（男/女）、发病年龄（成年/未成年）、原发/复发组间客观缓解率（ORR）分别为18.2%vs.33.3%、33.3%vs.12.5%、30.0%vs.28.0% 及不同性别（男/女）、发病年龄（成年/未成年）、原发/复发组间疾病控制率（DCR）分别为100.0%vs.95.8%、96.3%vs.100.0%、100.0%vs.96.0%，差异均无统计学意义。

2.2 不良反应

骨髓抑制是最常见不良反应，绝大部分患者为Ⅰ度，仅1例患者出现Ⅳ度骨髓抑制。消化道反应（纳差、便秘、恶心呕吐、肝功能损伤）、黏膜皮肤反应（口腔溃疡、色素沉着、皮疹、手足皮肤反应）、全身反应（头晕、乏力）等均较轻，经对症治疗后均可缓解。所有患者治疗结束后复查心脏超声未出现心功能减低。1例腹腔内硬纤维瘤患者治疗期间出现腹腔出血，考虑为肿瘤坏死引起；1例胰头部位的硬纤维瘤患者治疗期间出现胆管炎，考虑为肿瘤压迫所致（图2）。

图2 右侧腹直肌硬纤维瘤化疗12 个周期后病灶明显缩小

3 讨论

从20 世纪90年代起，已有基于多柔比星的单药或联合方案用于硬纤维瘤的报道。随着药物研发的进展，后继又出现了基于多柔比星脂质体治疗硬纤维瘤的报道。

最早使用多柔比星治疗硬纤维瘤的报道见于1993年，Seiter 等[9]报道一例腹部硬纤维瘤的年轻女性患者，采用多种常规治疗失败之后，使用多柔比星治疗达到了长期的缓解。之后，更多研究使用的是多柔比星联合达卡巴嗪的方案。在1994年，Lynch 等[10]报道2例Gardner 综合征的患者使用多柔比星（90 mg/m2）和达卡巴嗪（900 mg/m2）方案进行化疗，化疗后使用腹腔镜探查发现这两例患者达到了CR。但有一例患者出现了小肠穿孔的不良反应。Gega 等[11]报道7例Gardner综合征患者给予多柔比星（20 mg/m2/d）联合达卡巴嗪（150 mg/m2/d），连续4 天的化疗，每28天为1 个周期，进行4～5 个周期，之后给予口服环氧化酶-2 抑制剂美洛昔康（10 mg/m2）。7例患者均获得了临床和影像学方面明显的肿瘤缩小，3例患者达到CR。平均PFS 为74.0（32.5～107.5）个月，3例患者出现了Ⅲ度不良反应但没有治疗相关的死亡。7例患者全部生存且无肿瘤进展。Ezumi 等[12]报道1例30岁FAP 患者术后出现腹内直径25 cm 的硬纤维瘤，在多次复发，多线治疗失败后给予了多柔比星联合达卡巴嗪化疗，7 个周期后，肿瘤达到CR。化疗期间出现了Ⅲ～Ⅳ度粒缺。4年内肿瘤无复发。Yamamoto 等[13]为了减少不良反应，使用了小剂量的达卡巴嗪+多柔比星化疗（每各周期多柔比星50 mg/m2+ 达卡巴嗪600～700 mg/m2）治疗3例患者，共化疗10～11 次。化疗结束后辅以舒林酸及他莫昔芬，2例CR，1例PR。Amano 等[14]报道4例有严重腹内硬纤维瘤的患者在接受多柔比星联合达卡巴嗪的化疗后，3例达到PR，1例达到CR。这些患者中有2例出现了中性粒细胞减少伴发热。Devezas 等[15]报道1例54 岁的女性接受全结肠切除术后出现腹腔内的硬纤维瘤，在多线治疗失败后，改用达卡巴嗪联合多柔比星开始化疗，12个月以后换用长春瑞滨和甲氨蝶呤，所有的病灶均有良好反应。Monneur 等[16]报道1例21 岁的腹腔巨大硬纤维瘤的患者，接受多柔比星联合达卡巴嗪的治疗后，患者的消化道症状很快得到缓解，6 个周期化疗后，CT 显示肿瘤体积缩小55%，治疗结束后，肿瘤体积仍在缩小，治疗结束25 个月时，肿瘤缩小了95%。综上，如果肿瘤太大影响器官功能甚至威胁生命，需要尽快缩小肿瘤，多柔比星联合达卡巴嗪方案有显著的效果。

Liu 等[17]还报道1 项多柔比星联合沙利度胺治疗硬纤维瘤的研究。患者接受多柔比星（30 mg/m2，d1～2）和沙利度胺（200 mg qn d1～21）3 周方案的治疗，最多6 个周期。然后沙利度胺继续治疗1年。15例患者中5例PR，8例SD，2例PD，DCR 是87%，ORR 是33%。最常见3/4 级不良反应包括白细胞减少症（33%），中性粒细胞减少症（60%）。

2004年之后，陆续有关于多柔比星脂质体治疗硬纤维瘤的个案报道，但仍缺乏大宗病例研究。Wehl 等[18]报道4例不可行手术切除的硬纤维瘤患者接受脂质体多柔比星的治疗。其中3例儿童，1例成人，剂量为20～50 mg/m2，每3 周1 次。4例患者都获得缓解，化疗结束后评估左室射血分数均正常，未发生严重的粒缺。Ananth 等[19]回顾性调查了5 名用脂质体多柔比星治疗的儿童硬纤维瘤患者，发现多柔比星脂质体耐受性良好，肿瘤体积平均缩小4.5%，中位无进展生存期是29 个月。Constantinidou 等[20]2009年报道使用多柔比星脂质体方案化疗治疗硬纤维瘤，剂量为50 mg/m2每4 周1 次静脉输液。11例患者中4例达到PR，1例患者治疗结束后仍观察到肿瘤的持续缩小。11例患者中7例达到SD。11例患者均获得包括疼痛缓解、肢体活动度或外观改善的临床获益。PFS 为7～39 个月，mPFS 为14 个月。最严重的不良反应为掌跖红斑和黏膜炎，6例患者因不良反应下调剂量。提示多柔比星脂质体单药方案毒性小、对不可切除的硬纤维瘤效果好，可以带来长期的临床获益。欧洲硬纤维瘤协作组在2020年发布的最新指南[21]里建议多柔比星脂质体的用量为40 mg/m2，每4 周1 次，一般使用6～8 个周期。

多柔比星容易导致心脏毒性，最大累积剂量为500 mg/m2，按照讨论部分所列文献报道，多柔比星每个周期剂量在50～90 mg/m2，患者经历6～10 次化疗即已达极限。多柔比星脂质体的累积剂量超过450 mg/m2时才需评定心脏功能，以往报道使用多柔比星脂质体治疗硬纤维瘤的剂量为20～50 mg/m2。依此计算，多柔比星脂质体可化疗9～22 个周期，远多于多柔比星的6～10 个周期，其优势显著。

此前报道多柔比星脂质体在较大剂量下会出现较严重不良反应，部分患者甚至需要减量。综合考虑硬纤维瘤为良性肿瘤，生长缓慢，根据既往使用“小剂量”化疗（甲氨蝶呤+长春瑞滨）治疗硬纤维瘤取得的经验[22]，北京大学肿瘤医院采用较低剂量的多柔比星脂质体（40～60 mg 每个周期）联合达卡巴嗪治疗硬纤维瘤，以较低的剂量、较少的费用、较轻的不良反应以及远期出现不可逆心脏毒性几率更低的代价达到较为满意的控瘤效果。

本研究为目前报道最大样本量的使用多柔比星脂质体联合达卡巴嗪治疗硬纤维瘤的回顾性研究，初步证明了该方案在治疗不可手术切除的硬纤维瘤中具有良好的安全性及有效性。亟需进一步设计前瞻性的对照研究，扩大样本量，延长随访时间以获得更有力的证据。