临床与病理评估无淋巴结转移的肝内胆管癌患者术后预后对比

林谦益 简志威 彭竞源 林义乐 劳向明

淋巴结切除/清扫对肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）患者的预后改善意义尚未明确。目前，中国临床肿瘤学会（CSCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、欧洲肝脏研究学会（EASL）和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南/专家共识主要基于术后N 分期和评估预后的原因，推荐对可根治性切除的ICC 常规行淋巴结切除/清扫[1-4]。病理检查是目前评估淋巴结状态相对最准确的方式，但是在胆道癌中仍有13%的镜下阴性淋巴结可以通过逆转录聚合酶链式反应的方式检测出淋巴结微转移灶[5]。说明对于淋巴结状态的评估，病理检查也是一种相对准确的手段，并非不可替代。从评估预后的角度而言，有较多的研究显示在ICC 中临床评估无淋巴结转移且未行淋巴结切除（clinically node-negative without lymphadenectomy，cN0/LND-）与病理评估无淋巴结转移（pathologically node-negative，pN0）患者的术后生存无显著性差异[6-11]，考虑到淋巴结切除/清扫有增加术后并发症的风险[12-13]且未有明确的证据证明淋巴结切除/清扫可降低ICC 术后的局部复发率[8,13-14]。因此，可以考虑把cN0 当作pN0 的近似替代指标。在ICC中能否认为cN0 近似相当于pN0 目前仍存争议，关键在于两组患者预后是否存在差异。为了探讨上述问题，本研究使用SEER 数据库，通过倾向性评分匹配（propensity-score matching，PSM）比较ICC 术后pN0和cN0/LND-患者的生存差异。

对于高分子溶液，在一定的超滤压力下，随着凝胶层厚度的增加，超滤通量会不断减少。如图5所示，本实验的超滤通量-超滤时间的关系基本符合这一规律。在超滤运行的初期，因为膜表面无其他物质，阻力较小，因此超滤通量维持较稳定状态；随着超滤的不断进行，在膜表面迅速吸附有机胶体等物质，超滤通量下降较快[21,22]。综合考虑超滤通量及压力，试验选择两条曲线交点的时间，即超滤时间60 min。

众所周知，具有相应的学习能力与职业技能决定着个体的生存状态，它也直接关系到个体的生活质量和生命尊严。因为，经济弱势的背后，实际上是基本能力和权利的缺失。诺贝尔奖获得者阿玛蒂亚·森提出了两个概念：收入贫困和能力贫困。他认为，贫困是指剥夺人的基本能力和权利，而不仅仅是低收入［1］。在此意义下，成人能力提升的培训具有社会保障价值。这是因为通过成人培训可以实现社会保障的基本特性，即人作为存在应当享受的生存权、学习权、幸福权等，从而满足作为价值主体的人的所具有的安全的需要、发展的需要和价值实现的需要。成人能力提升的培训与社会保障这两者之间需要与满足需要的关系，也决定了其相关政策之社会保障价值之所在。

1 材料与方法

1.1 患者资料及纳入排除标准

采用SEER.Stat8.3.6 软件，通过第3 版国际肿瘤疾病分类代码（ICD-O-3），在SEER 数据库中筛选2004年至2017年行肝切除术（代码20-75，肝移植除外）的ICC[原发部位编码肝（22.0）&组织学编码胆管癌（8 160）或原发部位编码肝内胆管（22.1）&恶性肿瘤组织学编码（8 000、8 001、8 010、8 020、8 140、8 160）]患者[15]。纳入标准：1）临床资料完整；2）首次诊断为ICC、既往无恶性肿瘤病史；3）手术时无远处转移；4）临床评估淋巴结无转移且未行淋巴结切除（cN0/LND-）或已行淋巴结切除且术后病理评估淋巴结无转移（pN0）。排除标准：1）年龄<18 岁或>80 岁；2）围手术期（术后1 个月内）死亡。SEER 数据库中可收集的病例资料包括：年龄、性别、种族、肿瘤大小（最大径）、肿瘤数量、肿瘤分化程度、T 分期(其中2004～2009年的病例使用AJCC 第6 版TNM 分期记录；2010～2017年的病例使用AJCC 第7 版TNM 分期记录)、淋巴结状态、淋巴结切除数（harvested lymph nodes，HLN）（图1）。以年龄、性别、T 分期、分化程度为协变量，匹配容差为0.1，使用最小毗邻法按1∶1 进行PSM（表1）。

图1 患者入组和分析流程

表1 入组患者的基线资料 n（%）

SEER 数据库中对于临床评估无淋巴结转移（cN0）的判定标准主要基于术前的影像学检查以及术中探查未发现淋巴结转移的证据（详见https://seer.cancer.gov/archive/manuals/2016/SPCSM_2016_SectionV.pdf）。

1.2 统计学分析

2.3.2 OS 相关因素Cox 回归分析 PSM 前，多因素分析中pN0（HLN≥6 枚）和pN0（HLN<6 枚）患者的预后没有显著差异（HR=0.83，P=0.387,表4）。PSM后，经过年龄、肿瘤大小、肿瘤数量、分化程度等因素校正后，pN0（HLN ≥6 枚）患者预后仍趋向于优于pN0（HLN<6 枚）患者（HR=0.60，P=0.071，表4）。

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2 结果

2.1 cN0/LND-和pN0（HLN>0 枚）患者的OS 比较

2.2.1 OS 比较 PSM 前，两组患者的OS 差异无统计学意义[pN0(HLN≥6 枚)vs.cN0/LND- mOS: 77 个月vs.44 个月，P=0.132，图3A]。PSM 后，pN0（HLN≥6 枚）组的1、3、5年生存率分别为88.6%，66.0%，54.4%，mOS 显著长于cN0/LND-组（72 个月vs.44 个月，P=0.037，图3B）。对T 分期进行分层分析，结果显示无论是T1/2 或T3/4 期的pN0（HLN≥6 枚）患者OS 均显著长于相应分期的cN0/LND-患者（图4A，B）。

图2 cN0/LND-和HLN>0 枚淋巴结的pN0 患者总生存曲线

ICC 的淋巴结切除率在世界范围内仍不高（2000～2015年间约49.4%），并且不同中心差异较大[16]。国内一项多中心回顾性研究显示2007～2017年间国内12 个中心的淋巴结切除率仅为38.3%[17]。与此类似，美国国家癌症数据库资料显示2004～2015年间美国的淋巴结切除率为55.4%，且没有明显的上升趋势[18]。这也说明对于ICC 是否需要常规进行淋巴结切除/清扫仍存在不同的观点[19],尤其是对于临床评估无淋巴结转移的ICC。在ICC 中cN0/LND-和pN0 患者的预后是否有差异目前仍有争议，并且缺乏高级别的循证医学证据（包括前瞻性研究）支持。本研究通过检索SEER 数据库中接受部分肝切除术的cN0/LND-和pN0 患者的临床资料，经PSM 后进行生存分析，结果提示pN0 患者OS 长于cN0/LND-患者，且切除至少6 枚淋巴结的pN0 患者比cN0/LND-患者预后更好。

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表2 cN0/LND-和HLN ≥1 枚淋巴结的pN0 患者的OS 相关因素Cox 回归分析

2.2 cN0/LND-和pN0（HLN≥6 枚）患者的OS 比较

2.1.1 OS 比较 PSM 前，两组患者的OS 差异无统计学意义[pN0（HLN>0 枚）vs.cN0/LND-中位OS：47个月vs.44 个月,P=0.222，图2A]。PSM 后，cN0/LND-组的1、3、5年生存率分别为86.4%，54.9%，40.2%；pN0（HLN>0 枚）组的1、3、5年生存率分别为88.7%，61.1%，46.3%。pN0（HLN>0 枚）组的中位OS（median OS，mOS）显著长于cN0/LND-组（54 个月vs.44个月，P=0.038,图2B）。

图3 cN0/LND-和HLN≥6 枚淋巴结的pN0 患者总生存曲线

图4 PSM 后根据T 分期分层比较cN0/LND-和HLN≥6 枚淋巴结的pN0 患者预后

2.2.2 OS 相关因素Cox 回归分析 PSM 前，多因素分析中pN0（HLN≥6 枚）患者未显示出比cN0/LND-患者更长的OS（HR=0.85，P=0.468，表3）。PSM 后，单因素分析中pN0（HLN≥6 枚）显著与预后良好相关（表3）；多因素分析显示pN0（HLN≥6 枚）患者OS 仍显著长于cN0 患者（HR=0.55，P=0.030，表3）。

表3 cN0/LND-和HLN≥6 枚淋巴结的pN0 患者的OS 相关因素Cox 回归分析

2.3 pN0（HLN≥6 枚）和pN0（HLN<6枚）患者的OS比较

2.3.1 OS 比较 PSM 前，两组患者的OS 差异无统计学意义[pN0（HLN≥6 枚）vs.pN0（HLN<6 枚）mOS:77 个月vs.45 个月，P=0.231，图5A]。PSM 后，pN0（HLN≥6 枚）患者OS 趋向于比pN0（HLN<6 枚)患者更长（mOS：72 个月vs.50 个月，P=0.064，图5B）。

图5 HLN<6 枚淋巴结和HLN≥6 枚淋巴结的pN0 患者总生存曲线

以患者总生存时间（overall survival，OS）为结局指标。分类变量使用百分比描述，比较组间差异使用χ2检验。使用Kaplan-Meier 法、Cox 比例风险模型对患者进行生存分析。将年龄、肿瘤大小、肿瘤数量、肿瘤分化程度、淋巴结状态以及单因素分析P<0.1 的变量纳入多因素分析。所有统计学检验均为双侧，均采用3.6.3 版R 软件进行统计学分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

表4 HLN<6 枚和HLN≥6 枚淋巴结的pN0 人群OS 相关因素Cox 回归分析

3 讨论

2.1.2 OS 相关因素Cox 回归分析 PSM 前，多因素分析中cN0/LND-和pN0 患者的预后无显著差异（HR=0.89，P=0.253，表2）。PSM 后，多因素分析显示年龄<60 岁、肿瘤<5 cm、单发肿瘤、肿瘤高-中分化和pN0（HLN>0 枚）是预后良好的独立相关因素（HR<1，P<0.05,表2）。

在指南/专家共识推荐常规行淋巴结切除之前，以往临床实践中倾向于对T 分期较高的患者行淋巴结切除[16]。因此，回顾性研究纳入的患者不可避免存在选择性偏倚，既往研究中pN0 组T 分期较晚的患者比例通常高于cN0/LND-组[7-8，11]。如在Li 等[8]的报道中，pN0 组T3/4期人群的比例为40.5% ，较高于cN0/LND-组的23.0%（P=0.080）；两组人群的5年生存率分别为17% 和15%，无显著性差异（P=0.822）。其他研究也有类似的报道[7,11]。本研究PSM 前，pN0组T3/4 期患者比例同样高于cN0/LND-组，两组患者的mOS 分别为47 个月和44 个月，差异无统计学意义。PSM 后，pN0 组的OS 显著优于cN0/LND-组（mOS: 54 个月vs. 44 个月，P=0.038）。上述研究结果说明纳入患者的选择偏倚可能会掩盖两组患者的预后差异。此外，既往研究中主要人群为T 分期较早的患者（T1/2 期患者占比>60%）[6-9]。有研究显示，T1/2 期ICC 的淋巴结转移率为22.5%，低于T3/4 期的59.4%[20]。在诊断试验中，诊断的假阴性率与该人群的疾病发生率成正相关[21]。即T1/2 期cN0/LND-患者的淋巴结假阴性率相对较低，需要较大的样本量才能显示出cN0/LND-人群与pN0 人群的预后差异。而先前的研究样本量相对较小（样本量为29～104例）[7-11]，因而难以显示这两组患者的预后差异。在本研究当中，虽然同样以T1/2 期人群为主（>75%）,但样本量相对较大(277 对患者)，因而可以显著区分出两组患者的预后差异。本研究结果也与季鸿翔等[22]的报道相一致,并且本研究进一步通过多因素分析发现pN0 是预后良好的独立相关因素。

AJCC 第8 版TNM 分期推荐应切除至少6 枚淋巴结用于ICC 的术后N 分期[23]。本研究中经PSM 后切除至少6 枚淋巴结的pN0 患者的5年生存率为54.4%，显著高于cN0/LND-组的33.6%，并且无论是T1/2 或T3/4 期的pN0（HLN≥6 枚）患者预后均优于相应分期的cN0/LND-患者，同时切除至少6 枚淋巴结的pN0 患者OS 趋向优于切除不足6 枚淋巴结的pN0 患者（P=0.064），与Zhang 等[15]报道一致。该结果也说明了对于任何T 分期的ICC 患者，在检出足够淋巴结（≥6 枚）的前提下，病理评估无淋巴结转移患者的OS 均优于相应的临床评估无淋巴结转移患者。切除至少6 枚淋巴结的pN0 患者比cN0/LND-患者预后更好的原因一方面在于N 分期更准确，有研究表明临床评估无转移淋巴结的假阴性率高达16.0%～33.5%[23-24]；另一方面淋巴结的彻底清扫还可能有利于肿瘤的局部控制[25]，有学者认为淋巴结切除可能有助于降低无淋巴结转移的R0 切除患者术后局部复发率[13]。

本研究仍存在下述不足：1）为回顾性研究，不可避免地存在选择偏倚，因此通过PSM 尽量使两组人群具有更好的可比性，增加研究结论的可靠性；2）SEER 数据库中临床资料不完善，缺少肿瘤位置、大体分型、手术切缘、肿瘤标记物、术后具体辅助治疗方案等其他影响预后的因素的记录，可能会对本研究的结果有潜在的影响。因此研究结论仍有待前瞻性多中心大样本的研究证实。相关的前瞻性多中心研究正在进行当中，目前处于招募患者状态[26-27]。

综上所述，ICC 术后pN0 患者的OS 优于cN0/LND-患者，且切除至少6 枚淋巴结的pN0 患者比cN0/LND-患者预后更好。因此从预后的角度而言，在ICC 中cN0 并非pN0 的理想替代指标。对于临床评估无淋巴结转移的ICC 患者仍建议常规行淋巴结切除/清扫。