善宁治疗1例肝恶性肿瘤出现尿频症状的作用分析及药学监护*

朱文陟，冯 荣△，李锦文，张振伟，杜 艺，李东锋

(1.博尔塔拉蒙古自治州人民医院，新疆 博乐 833400；2.新疆医科大学第一附属医院，新疆 乌鲁木齐 830000)

醋酸奥曲肽(善宁)是瑞士诺华制药生产的一种环八肽的醋酸盐，药理特性类似于生长抑素，抑制垂体释放生长激素、胰高血糖素和胰岛素的分泌[1]，与生长抑素一样会抑制黄体生成素(LH)对释放激素(GnRH)的反应，同时抑制血清素、胃泌素、血管活性肠肽、分泌素、胃动素、胰多肽的释放[2]。在许多情况下，奥曲肽可以显著降低肢端肥大症患者的生长激素和(或)生长调节素C(IGF-1 )水平。该药于1980年获批上市，用于治疗肢端肥大症、类癌瘤及血管活性肠肽瘤等[3-4]。奥曲肽临床试验中最常见的药品不良反应(ADR)，主要为胃肠道反应(腹泻、腹痛、胃出血、恶心、胀气)[5]，内分泌紊乱(高血糖、低血糖、甲状腺功能异常)、胆结石、头痛、便秘等[6]。但是，对于奥曲肽所引起的利尿作用目前缺少相关报道。本文报道在使用醋酸奥曲肽注射液后出现利尿症状(小便次数增多)的患者1例，旨在提高临床药师及医务人员对此种ADR的认识并及时给予积极处理，做好临床和药学监护，减轻并降低由于此药引起的ADR发生。

1 临床资料

患者，女，67岁，体重48 kg，体表面积：1.41 m2，2020年4月28日因右上腹部疼痛15 d，肝占位性病变为主诉入住新疆医科大学第一附属医院肝胆外科。入院时，患者右上腹持续性隐痛不适，疼痛放射至后背，与体位无关，近期体重减少3 kg，无其他特殊不适，体温(T)：36.6 ℃、脉搏(P)：78次/分、呼吸(R)：18次/分。血压(BP)：117/73 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，完善相关检查无手术指征，故于2020年5月8日转入肿瘤二科进行内科治疗。2020年5月12日行“经皮肝穿刺活检术”。病理：(肝)神经内分泌瘤，G2期，免疫组织化学：AE1/AE3(+)，CK7(-)，CK20(-)，CDX(-)，TTF-1(-)，NapsinA(-)，P63(-)，P40(-)，CK5/6(-)，CD56(-)，CgA(+)，Syn(+)，Ki-67(10%+)。于2020年5月16日开始使用醋酸奥曲肽注射液(善宁) 0.1 mg 每天3次肌内注射(使用期间未使用其他药物)进行治疗，用药后患者出现小便次数增多，用药后第2天(5月18日)小便次数明显增多，每天17～20次。记录患者每天液体出入量，见表1。患者5月19日出量4 510 mL，达到尿崩症水平，故停药，急查血气、血常规、电解质、生化、凝血、血糖等，结果未见明显异常，根据记分推算法(法国归因系统)ADR关联性评价(表2)，判断可能为醋酸奥曲肽注射液引起的ADR，且停药后患者小便次数恢复正常，3 d后患者尿路感染，主要为多重耐药大肠埃希菌(微生物检验见表3)，给予抗感染治疗后患者好转。因患者不能耐受醋酸奥曲肽治疗故给予患者苹果酸舒尼替尼胶囊(每次37.5 mg，每天1次)带药出院，继续抗肿瘤治疗。

表1 患者每天液体出入量

表2 Naranjo′s ADR评估表(分)

表3 2020年5月21日患者(尿培养)微生物检验报告单

2 讨 论

2.1作用分析 本例患者在使用醋酸奥曲肽注射液(保存符合规定)0.1 mg 每天3次皮下注射后(使用期间未使用其他药物)，出现了明显的尿频症状，根据Naranjo′s评估量表法评分5分，很有可能相关。患者出现尿频症状后，医生未能找到原因故寻求药学咨询，经过分析和查阅相关文献，临床药师对该药品不良事件发生的原因分析总结如下：(1)醋酸奥曲肽注射液最初剂量每次为0.05 mg，每天1～2次，根据患者临床反应和肿瘤分泌激素浓度(在类癌的情况下，根据5-羟吲哚乙酸的尿液排泄量)及耐受性，渐增至每次0.1～0.2 mg，每天3次[5,7]。该患者未经过初始治疗直接使用0.1 mg，每天3次，推测出现利尿作用可能和使用方法不适有关。(2)醋酸奥曲肽注射液为Novartis Pharma Stein AG,Switzerland公司生产的注射液，根据乳酸3.4 mg、甘露醇45 mg、碳酸氢钠调节pH值至(4.2±0.3)，注射用水加至1 mL[8]。甘露醇有利尿作用，一般成人用量1～2 g/kg，一般用20%溶液250 mL静脉滴注，并调整剂量使尿量维持在每小时30～50 mL[9]。患者使用的醋酸奥曲肽注射液中含有甘露醇剂量很低，只有45 mg不足以产生利尿作用，故不考虑辅料导致的ADR。(3)根据醋酸奥曲肽的作用机制，醋酸奥曲肽为环八肽的醋酸盐，为抑制垂体激素释放药[10]。垂体位于颅底蝶鞍的垂体窝内，可分为垂体前叶和垂体后叶，垂体前叶分泌嗜酸性细胞(生长激素、催乳素)和嗜碱性细胞(促性腺素、促甲状腺素、肾上腺皮质激素)，垂体后叶中间部细胞分泌黑色素细胞刺激素，神经部不具有分泌功能，是激素储存场所，主要储存两种激素即抗利尿激素(又称加压素)和催产素[11]。当神经冲动传至神经末梢时，贮存的激素在钙离子的参与下将抗利尿激素(ADH)与神经垂体激素载体蛋白(NP)同时释放入血起到抗利尿作用[12-13]。醋酸奥曲肽主要抑制生长激素、胰高血糖素和胰岛素的释放，主要抑制部位在垂体前叶，但是不能排除其对垂体后叶的影响，患者使用醋酸奥曲肽后其垂体功能被抑制，垂体后叶神经部储存的ADH与NP释放入血途径也可能被抑制，导致患者出现小便失控。其次患者血气分析中2020年5月16日和2020年5月18日血钙值分别为1.04 mmol/L(↓)、0.91 mmol/L(↓)，均低于正常值(1.15～1.29 mmol/L)，ADH的释放需要Ca2+的参与，但患者血钙水平偏低，故可能导致神经部ADH释放不足，最终导致患者出现利尿作用。(4)醋酸奥曲肽除抑制生长激素的释放，同时还会抑制胰高血糖素和胰岛素的释放，可能导致低血糖或高血糖，且高血糖不良反应较常见，发生率高于低血糖。相关文献报道在使用醋酸奥曲肽治疗肢端肥大症患者中，约2%的患者发生低血糖，约15%的患者发生高血糖，在治疗癌症患者中，接受醋酸奥曲肽治疗的患者中，低血糖发生率为4%，高血糖发生率为27%[14]。当肾功能正常的人体血糖超过肾糖阈(8.89～10.0 mmol/L)，经肾小球滤出的葡萄糖不能完全被肾小管重吸收，形成渗透性利尿，血糖越高，尿量越多，24 h尿量可达5 000～10 000 mL。该病例为67岁肾功能正常的肝癌患者，监测患者血糖5.70 mmol/L(2020年5月16日血气分析值)、8.90 mmol/L(↑)(2020年5月18日血气分析值)、4.45 mmol/L(2020年5月19日第1次血气分析值)和5.38 mmol/L(2020年5月19日第2次血气分析值)，患者在用药后第2天出现利尿，当天的血气分析中血糖为8.90 mmol/L(稍高)，但未超过肾糖阈，但考虑该结果具有局限性。相关报道血气分析中的血糖值略高于静脉血中的血糖值，其次血糖未能实时监控，患者仅有一次血气分析中血糖值稍高，可以排除高血糖导致的渗透性利尿作用。(5)对于出现尿频、尿急、尿痛的患者，考虑尿路感染的可能[15]。本例患者是老年女性，为尿路感染易发人群，其次根据美版说明书，有1%～4%出现尿路感染，且患者2020年5月21日尿培养(5月21日送检尿液标本)示：大肠埃希菌(多重耐药)感染(接种10 μL培养后，菌量为大于105cfu/mL)，从尿培养检测结果推测可能与尿路感染有关，虽然患者2020年5月18日尿常规正常(表4)，患者出现小便次数增多时间为2020年5月18日，从时间上推测患者尿频症状前可能就存在轻度尿路感染。因为患者尿频期间未监测血常规，只在4月29日、5月14日及5月16日测过血常规(正常)故不能明确诊断为尿路感染，只能推测为尿路感染临床表现可能性大，但是证据不足。

表4 2020年5月18、21日患者尿液分析及尿沉渣结果

2.2醋酸奥曲肽注射液治疗肝癌的药学监护 患者在用药第2天出现利尿作用，药品说明书中未记录关于利尿的不良反应，查阅相关文献也鲜见报道，故医生寻求药师帮助，药师对此次药品不良事件进行了全面评估和分析，最终考虑为该药物作用机制导致的不良反应可能性大，为新发ADR并迅速上报。做好该药物合理使用的普及工作，防止再次发生类似事件，并持续关注该药物在肝癌中的应用，建议后期使用该药物进行药学监护，保障临床安全合理使用，具体内容如下：(1)醋酸奥曲肽注射液(善宁)只能皮下注射，最初剂量每次0.05 mg，每天1～2次，根据患者临床反应和肿瘤分泌激素浓度(在类癌的情况下，根据5-羟吲哚乙酸的尿液排泄量)及耐受性，渐增至每次0.1～0.2 mg，每天3次，应严格执行。(2)患者患肝癌、肝功能不全，故应该适当调整给药剂量，根据初始给药剂量调整，并根据治疗情况，探索适合患者的常规剂量，不应该忽略肝功能不全对药物代谢的影响。(3)患者为肝癌患者，在使用醋酸奥曲肽注射液之前应该评估患者一般状态，美国国家综合癌症网络和中国临床肿瘤学会指南均对体力活动状态(PS)评分大于或等于3分的患者建议进行支持治疗，不建议化疗。故应该在使用善宁前评估患者一般状态，PS评分1～2分时才可以进行治疗。(4)醋酸奥曲肽注射液在用于肝硬化治疗中曾报道过出现血小板减少，故在使用前应监测血小板水平，正常范围内才可使用醋酸奥曲肽注射液治疗，如血小板水平过低，建议先纠正血小板水平后再进行醋酸奥曲肽注射液治疗。(5)该药物可出现注射局部反应(疼痛、烧灼感伴红肿、硬结等)[16]，这些现象极少超过15 min，注射前使药液达室温，使用时防止液体外渗，则可减少局部不适。(6)醋酸奥曲肽会抑制促甲状腺激素(TSH)的分泌，可能导致TSH降低、总T4降低和游离T4降低，故使用期间应定期监测甲状腺功能，定期监测甲功五项(甲功七项)。(7)醋酸奥曲肽可能导致高血糖和低血糖，故在使用该药物期间应动态监护血糖，尤其是糖尿病患者更要注意监护，防止高血糖或低血糖的发生。(8)可能出现胃肠道反应，包括食欲减退、恶心、呕吐、痉挛性腹痛、胀气、稀便、腹泻及脂肪痢，在罕见的病例中，胃肠道反应可类似急性肠梗阻伴进行性严重上腹痛、腹部触痛、肌紧张和腹胀，严重的可能导致胃出血[16-17]，在使用过程中应该关注胃肠道反应。(9)胆石症是醋酸奥曲肽治疗期间非常常见的ADR，可能伴发胆囊炎和胆管扩张，因此在使用前和治疗期间每隔6～12个月进行胆囊超声检查。(10)对于个别患者发生肝功能失调，包括缓慢发生的高胆红素血症伴碱性磷酸酶、谷氨酰转移酶和转氨酶水平轻度增高，故在使用前和使用期间定期监测肝功能，如出现药物性肝损应及时予保肝治疗。(11)奥曲肽会改变部分患者的膳食脂肪吸收，导致维生素B12水平抑制，故在使用期间应该进行维生素B12水平监测。

综上所述，患者使用醋酸奥曲肽注射液后出现的尿频症状很有可能是醋酸奥曲肽注射液新发的ADR，目前尚缺乏相关报道。综合分析此ADR主要和醋酸奥曲肽注射液作用机制有关，可能是醋酸奥曲肽抑制垂体后叶神经部储存的ADH与NP释放入血，导致患者出现尿频症状。为保证减少后期临床上ADR的发生，建议医生在给患者使用醋酸奥曲肽注射液时应从起始剂量开始使用，并根据患者适应情况及5-羟吲哚乙酸的尿液排泄量逐渐将剂量增加到维持剂量，否则容易出现ADR。首先，该患者为肝癌患者，使用该药物时应根据肌酐清除率调整给药剂量。其次，该患者在出现小便次数增多后应立即停药，虽然患者排尿量达到尿崩症水平可以耐受，但是后期患者出现了尿路感染。故如果在使用药品后出现了新发的ADR应立即停止使用药物，并做好相关监护。最后该药品说明书明确在使用过程中易发生高血糖/低血糖反应及甲状腺功能异常，故在使用过程中应该常规监测血糖和甲状腺功能。但是临床工作中，医生工作繁忙，可能会忽略ADR发生，忽视药学监护的重要性，而临床药师可以借助药学监护协助医生更好地为患者提供全面、安全的治疗服务，提高医疗水平，作为临床药师应该加强和临床医生的交流，积极参与临床工作，协助医生了解药品作用机制、使用方法、用药注意事项及可能存在的ADR，做好药学监护，及时发现ADR，帮助医生做好临床决策，安全有效使用药物。