正交设计优选复神丸的制备工艺

高 颖，姜芳宁

（酒钢医院 药学部，甘肃 嘉峪关 735100）

复神丸是酒钢医院精神科的临床经验方，由党参、姜半夏、陈皮、白术、石菖蒲等十一味中药组成，具有补中益气、健脾养胃、宁心安神、开窍醒神等功效，主要用于慢性精神分裂症中医辩证为心脾两虚型的患者。原方以汤剂为用，疗效肯定，但汤剂不便于煎煮、携带［1］，且口感及患者服药依从性欠佳，根据临床需求研发制成小蜜丸，取其崩解缓慢，作用持久之长［2-3］。

本工艺研究从临床需要、用药对象、药物性质、药物稳定性以及服用剂量等方面，对剂型的选择依据进行了分析。采取L（934）正交表设计试验，以复神丸的水分及溶散时限作为考查指标，以加权系数法分析实验结果，对制丸过程中的生药细粉度（A）、蜜/药比（B）、丸粒直径（C）、干燥时间（D）四个因素进行优选研究，确定了最终的制备工艺。在此制备工艺条件下，经过多个批次的制备试验证明，制成的复神丸小试及中试样品，理化性质稳定，批间差异小，制备工艺切实可行，各项检测指标符合复神丸质量标准［4］，适合批量化生产。

1 仪器与试药

WF-30B粉碎机、RXH-7C热风循环烘箱、CH-150槽型混合机（南京轩邈制药设备有限公司）；YXQ.WF32-036B型卧式矩形压力蒸汽灭菌器、BYJ-800荸荠式包衣机（天水华圆医疗器械有限公司）；AW-90全自动制丸机（温岭市奥力中药机械有限公司）；BJ-Ⅱ型崩解时限仪（天津市新天光分析仪器厂）。

党参原药材（产地：甘肃）、白术原药材（产地：浙江）、陈皮原药材（产地：广东）购自酒泉培丰中药材生态种植加工有限公司，石菖蒲原药材（产地：江西）、姜半夏原药材（产地：贵州）及其余原药材均购自嘉峪关祁麓药业有限责任公司。所有药材质量符合《中国药典》规定［5］。

2 方法与结果

2.1 制备工艺预试

取经净选炮制合格的全处方药材按处方量称量配齐，装入药袋置于灭菌柜中，在121℃、0.1 MPa条件下，灭菌15 min；烘干后，粉碎成细粉，过6号筛，混匀；用文火将蜂蜜炼成中蜜，将药材细粉置于混合机中，再加入炼制好的中蜜适量，混匀，制成色泽一致，不沾手、不松散、湿度适宜的可塑性软材，通过全自动制丸机进行制丸，制成直径约5.0～6.0 mm的小蜜丸，制得的湿丸要求丸粒圆滑均匀，烘干，将药丸进行选丸、拣丸等程序后，分装，即得。

2.2 正交试验优选

2.2.1 试验设计

取1/5处方量药材，以固定的成品干燥条件（鼓风干燥烘箱内60℃连续干燥）作为前提，主要影响因素为以生药细粉度、蜜药比、丸粒直径、干燥时间，评价指标为水分、溶散时限，经正交试验选取小蜜丸制丸最优工艺条件，因素水平表见表1所列。

表1 工艺技术因素水平表L（934）

观察指标：水分按1%-9%及大于9%，由大到小划分1-10级；溶散时限按10～60 min及大于60 min，由长到短划分为1～7级。水分测定方法［6］参照《中国药典》2015年版四部通则0832水分测定法第二法（烘干法）有关规定进行测定；溶散时限测定［7］根据《中国药典》2015年版四部通则0108规定。

2.2.2 试验方法及结果

选择L（934）正交设计法，根据因素—水平及自由度，考察每个因素的相互作用。通过方差分析法优选制丸工艺条件，结果见表2所列。

表2 工艺技术L（934）正交试验表

直观分析表明，对试验影响最小的因素为因素A，故将其作为误差项，通过方差分析得到结果，见表3所列。

表3 方差分析表

数值直观分析显示，A3＞A2=A1，B2=B3＞B1，C3＞C1＞C2，D2＞D3＞D1，选取制丸工艺为A3B2C3D2。方差分析结果显示，因素B和D对试验影响明显，因素A、C影响不明显。为缩短工时，减少成本，筛选出最优工艺：A2B2C3D2，即生药粉碎成100目，中蜜质量∶药粉质量=0.9∶1，丸粒直径约6.0 mm，60℃干燥12 h。

2.2.3 工艺验证试验

分别称取粉碎成细粉的原药材，混匀后分成多个200 g的样品，按筛选出的最优工艺制成小蜜丸，重复测定其水分及溶散时限6次，结果见表4所列。

表4 工艺验证试验

表4结果显示：优选的制备工艺条件通过验证，制得的小蜜丸水分平均值（3.2±0.50）%，溶散时限平均值（34±4.83）min，全部符合要求，故此制丸工艺稳定性较好。

2.3 试生产验证试验

按筛选出的最优工艺，按1个处方量制备小试样品共3批，其外观、水分、溶散时限全部符合要求；再按10个处方量制成中试样品共3批，试验结果表明其细粉收得率、成品收得率、外观、水分、溶散时限等参数均较为理想。小试、中试试验表明，优选的工艺稳定，样品质量合规。

3 讨论

（1）由表1、表2、表3可见，制备复神丸的最优工艺为：生药粉碎成100目，中蜜质量∶药粉质量=0.9∶1，丸粒直径约6.0 mm，60℃干燥12 h。经6次工艺验证试验及小试、中试验证试验的结果表明，本试验确定的制备工艺方法简便、稳定可行、质量可靠，能够为该制剂的生产提供可靠依据。

（2）制备过程中存在诸多因素与复神丸成品的水分及溶散时限有关，其中生药细粉度、炼蜜（中蜜）与药粉比例、丸粒的直径大小、干燥时间等因素影响明显。因此本试验以水分、溶散时限作为考察指标，采用L9（34）正交试验法，根据因素—水平及自由度考察每个因素的相互作用，通过正交试验表确定误差项及各因素水平的影响程度；再对其进行方差分析，明确影响显著的因素。本研究的方差分析结果表明，中蜜：药粉比（B）因素及干燥时间（D）因素P＜0.05，均具有显著的统计学意义。

（3）蜜丸是以炼制过的蜂蜜为黏合剂制成的丸剂，炼蜜的程度、用蜜量等因素会直接影响制丸软材的粘度和硬度［8］，从而影响蜜丸的质量。炼蜜程度应依据处方中药材性质、粉末粗细、含水量等因素，决定蜂蜜炼制的时间、温度、颜色等。通常来说，原料药中若粘连性较强的物质（如糖类、胶质）较多，应选择嫩蜜；而含纤维等粘连性较差的物质较多时，宜使用老蜜；若药材中纤维性及糖类、胶质等含量适中时，则使用中蜜。若炼蜜选择不当，蜜过嫩则粉末的粘合性不佳，丸粒不宜搓至光滑；蜜过老则丸块发硬，难以搓丸［9］。用蜜量的多少直接影响到软材的黏性及可塑性，用蜜量过大，软材较软，搓丸时易粘连、变形，同时也浪费蜂蜜，提高成本；用蜜量过小，软材可塑性及粘度差，不宜制丸。通常情况下，蜂蜜与根茎类药材的比例为1∶1，而处方中若含粘性差的药材（如花草、纤维、矿物类）较多时，应增加蜂蜜的比例至1.5∶1左右［10］。本研究通过正交试验最终确定的炼蜜（中蜜）与药粉质量的比例为0.9∶1，在此条件下制成的软材黏度及硬度适中，不粘刀，不易断，丸粒外观光泽、圆整。