托珠单抗治疗全身型幼年特发性关节炎疗效及安全性分析

蒋新辉 邵晓珊 李宇红 宋锦 洪漾 谢偲 陈双梅 陈俊豪 (贵阳市妇幼保健院，贵州 贵阳 550003)

全身型幼年特发性关节炎(systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA)是幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)的一种亚型，占JIA的10%-20%，任何年龄均可发病，5岁以前略多见。目前认为sJIA是一种多源性自身炎症性疾病，固有免疫免疫系统异常导致炎症细胞因子的过量产生是sJIA的典型特征[1-5]。现将贵阳市妇幼保健院肾脏风湿免疫科自2018年1月至2020年5月期间应用托珠单抗治疗的sJIA患儿的临床资料总结。报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾性分析2018年1月至2020年5月住院的5例经TCZ治疗的sJIA患儿的临床资料作为研究对象，研究对象纳入标准见相关文献[5]。排除标准:排除感染性疾病、肿瘤性疾病和其他风湿性疾病。

1.2方法 (1)临床资料收集：收集入组患儿住院期间临床资料，包括性别、年龄、体温、皮疹、肝脾淋巴结肿大、血常规、血沉、C反应蛋白、血清铁蛋白、肝功能、血脂及TCZ治疗前病程、受累关节数、用药方案、MAS次数、复发次数等。(2)治疗及随访：开始治疗起点(0周)及首次给药后每2周静脉滴注托珠单抗注射液(罗氏公司，规格：80 mg/支 ，药品批号 ：B1022B03)1次，3月后改为每4周给药1次,半年后改为每4-8周给药一次。具体方案 ：体质量 ≥30 kg者剂量 8 mg/kg；体质量<30kg者剂量 12 mg/kg，溶媒为0.9%氯化钠注射液100 mL每次静脉滴注时间>1h；同时继续口服NSAIDs、激素或联合DMARDs。定期随访，观察 TCZ治疗前及治疗后4、8、12、24周临床及实验室指标变化。(3)JIA评估参数：采用国际通用的儿科用ACR疗效标准ACR Pedi 30/50/70/90标准[6]， 它包括6个项目，即医师对疾病的总体评估 、患儿或患儿父母对病情的总体评估、儿童健康评估问卷(CHAQ)、活动性炎性关节计数 、活动受限关节计数 、ESR或CRP。治疗改善定义 ：与治疗前相比，6项核心指标中至少3项有≥30%的改善 ，而且其余的任一项指标均不能有超过30%的加重 (此即ACR Pedi30疗效 )。(4)临床缓解评估：采用Wallace等[7]提出的标准。安全性评价：观察记录患儿用药期间及用药后出现的不良反应及是否出现感染等。每次TCZ治疗前进行血ALT、AST及血中性粒细胞绝对值检测。

2 结 果

2.1一般情况 共入选5例患儿，年龄6岁，最小1岁8月，男2例，女3例，短病程2例(病程小于6个月)，长病程3例(病程大于6个月)。在托珠单抗治疗前2例合并巨噬细胞活化综合征、1例合并严重肝功能损害； 5例患儿均以NSAIDs、激素、DMARDs治疗为基础，其中联合甲氨蝶呤2例，联合环孢素1例，联合沙利度胺1例，联合益赛普和英夫利息单抗1例，所有患儿在TCZ治疗前均有多个关节受累。见表1。

表1 患儿一般资料及托珠单抗治疗前情况

2.2治疗前后临床表现比较 应用托珠单抗治疗前所有患儿均有发热，体温≥39℃，伴肝脾、淋巴结肿大，其中4例在高热时出现红色斑疹，热退后皮疹消退。所有患儿应用托珠单抗治疗24 h后体温均恢复正常，且在观察期内未再发热，体温恢复正常后皮疹亦未再出现。所有患儿治疗4周后肝脾、淋巴结肿大消失，关节肿痛减轻，与治疗前相比，托珠单抗治疗4周后，活动性关节炎的关节数目、活动受限的关节数目均有明显改善，ACR Ped达标率随着治疗时间延长持续改善。见表2。在治疗第12周时患儿的激素用量较治疗前明显减少[( 0.64±0.47) mg /( kg· d) vs ( 1.56± 0.44) mg /( kg·d) ，t= 5.93，P<0.01]。短病程组中，1例治疗3个月停用激素，另1例治疗9个月后停用激素，长病程组患儿观察期中无1例减停激素。

表2 托珠单抗注射液治疗前后JIA ACR Pedi30/50/70/90比较

2.3治疗前后实验室结果比较 与治疗前相比，治疗后的白细胞、CRP、ESR等实验室指标明显下降，血红蛋白明显升高 ，以上差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 托珠单抗注射液治疗前后主要实验室结果比较

2.4长病程组与短病程组临床缓解率比较 不管是长病程还是短病程，在全身症状、关节炎症状、实验室指标的改善方面疗效都明显，在治疗52周时5例均达到病情不活动(ID)、均未达到不用药维持的临床缓解(CR)，短疗程组达到用药维持临床缓解的比例优于长病程组(短病程组2例占100%，长病程组1例占33.3%)，但差异无统计学意义(χ2=0.833，P=0.600)。

2.5安全性评价 5例患儿共输注托珠单抗51次，发生可能与药物机制相关的不良事件1次，发生率为 1.96%，例3患儿第二次输注过程中出现一过性发热、寒战，予放慢输液速度、布洛芬口服、地塞米松静推等对症治疗后缓解。无1例出现ALT、AST增高及血中性粒细胞绝对值降低。病例4在TCZ治疗前合并MAS及严重肝功能损害，经甲基泼尼松龙冲击、口服CsA及保肝治疗，在肝功能恢复正常后加用TCZ治疗，观察期中未在出现肝功能损害。

3 讨 论

JIA是儿童时期最常见的慢性风湿病，2018年国际儿童风湿病试验组织(PRINTO)[5]制定的JIA新分类标准中，保留了sJIA这个术语，以符合当前国际公认的术语。但由于sJIA患儿体内缺乏特异性抗体，固有免疫系统异常导致巨噬细胞噬细胞过度活化，释放大量IL-1、IL-6、IL-18和促炎s100蛋白是其主要发病机制，目前国内外学者更倾向于将其归入自身炎症性疾病范畴。治疗上常需使用NSAIDs、大剂量糖皮质激素和cDMARDs，但往往难以控制疾病的活动性[8]，与其他类型比较，sJIA有更高的致残率[9]，尤其在合并多关节炎和MAS情况下治疗更为棘手。研究发现，JIA活动期患者的血液和关节液中IL-6水平的表达均增高[10]。本组资料中短病程2例，长病程3例，在托珠单抗治疗前2例合并巨噬细胞活化综合征、1例合并严重肝功能损害； 所有患儿在TCZ治疗前均使用了大剂量糖皮质激素、NSAIDs、cDMARDs或联合益赛普、英夫利昔单抗等治疗仍不能有效控制病情，sJIA疾病活动度高。应用托珠单抗治疗24小时后5例患儿体温均恢复正常，皮疹很快消失 ，且在观察周期内均未再出现发热和皮疹。治疗4周后肝脾、淋巴结肿大消失，关节肿痛明显减轻，白细胞、CRP、ESR等下降明显、血红蛋白明显升高 ，糖皮质激素用量明显减少，并随着治疗时间延长，激素持续减量，短病程组的2例患儿分别在治疗3个月和治疗9个月后停用激素，停用激素后均未出现疾病活动。提示托珠单抗能够迅速控制患儿的全身炎症反应,有利于减少糖皮质激素用量,甚至减停激素。托珠单抗治疗4周后，活动性关节炎的关节数目、活动受限的关节数目及ACR Ped达标率均有明显改善，随者TCZ疗程的延长,关节症状得到进一步改善，说明TCZ对缓解sJIA的关节症状亦有显著疗效。

托珠单抗给药间隔时间和停药时机也尚无定论，基于国内外的临床研究，结合患儿家庭经济条件，本组患儿开始每2周给药1次，3个月后改为每4周给药1次,半年后改为每4～8周给药一次，所有患儿均取得了明显疗效。不管是长病程组还是短病程组，TCZ治疗52周后均达到病情不活动(ID)，短病程组达到临床缓解的比例优于长病程组，但差异无统计学意义(P>0.05)。短病程组中的2例患儿能减停激素，其中1例患儿停用TCZ半年后复查未见病情活动，是否能达到Wallace等[7]提出的不用药维持的临床缓解(CR)有待进一步随访观察。病例3患儿TCZ治疗前对NSAIDs、糖皮质激素、MTX治疗反应均不佳,给予TCZ输注1次后,体温即降至正常,关节肿痛减轻,因第2次输注时出现一过性发热且年龄小于2岁，停用托珠单抗，继续口服激素、NSAIDs，加用环孢素治疗，观察24周仍能达到疾病不活动。说明在炎症难以控制时，可以应用托珠单抗及时控制炎症 ，即使没有规律用药，对抑制炎症也能起到一定的作用。本组资料中的5例患儿输注TCZ共51次，发生可能与药物输注相关的不良事件1次，发生率为 1.96%，未见严重不良反应。无1例出现ALT、AST、血脂增高、血中性粒细胞绝对值降低和感染。考虑可能与病例数太少有关。

综上所述，托珠单抗治疗sJIA疗效显著，不良反应发生率小。在sJIA起病6个月内给予托珠单抗治疗，似乎更容易实现激素减停同时维持非疾病活动状态，诱导缓解后延长用药间隔仍能达到较好疗效。