基于数据挖掘对庄礼兴教授治疗腰痛病用药规律分析

2021-08-26黄慧仪罗楷文于珺刘健辉钟悦庄礼兴

世界中医药 2021年13期

黄慧仪罗楷文于珺刘健辉钟悦庄礼兴

摘要目的：基于数据挖掘发现庄礼兴教授腰痛病用药规律，为中药治疗腰痛病提供参考。方法：收集庄礼兴教授中药治疗腰痛患者病例223例，对符合纳入标准病例的处方中的药物进行统计。运用Microsoft Excel 2010进行中药性味归经及频次统计，运用SPSS Statistics 21.0进行聚类分析和因子分析，利用SPSS modeler 14.1及Gephi 0.92分别进行关联法则分析和复杂网络分析。结果：共纳入处方223张，涉及中药116味，其中用藥频次较高的药物依次是鸡血藤、甘草、白芍、当归、牛膝;使用频次>7的药物，以温、平和甘、苦、辛味为主，入肝、肾、脾经药物居多。对高频药物因子分析后进行聚类分析，分别形成4个聚类组合。通过关联规则分析，共得出药对规则3条。复杂网络分析形成了以鸡血藤、牛膝、当归、白芍、桂枝、桑寄生、细辛、牛大力、千斤拔、甘草为主的核心网络。结论：庄礼兴教授治疗腰痛病时注重活血温经、补肾祛湿，在临床常能获得满意疗效。

关键词腰痛病;用药规律;庄礼兴教授;数据挖掘;聚类分析;因子分析;关联分析;复杂网络分析

Abstract Objective：To summarize the rule of traditional Chinese medicine（TCM） treatment of low back pain by Prof.ZHUANG Lixing by using data mining technique，and to provide references for TCM treatment of low back pain.Methods：A total of 223 cases of Prof.ZHUANG′s patients with low back pain were collected.The drugs in the prescriptions of patients meeting the inclusion criteria were analyzed.Then，Excel 2010，SPSS Statistics 21.0，SPSS modeler 14.1 and Gephi 0.92 were adopted respectively for flavor，meridian tropism and frequency analysis，cluster analysis and factor analysis，association rules analysis and complex network analysis.Results：A total of 223 prescriptions，116 types of herbs were included，among which herbs with the highest frequency were Caulis Spatholobi，Radix Glycyrrhizae，Radix Paeoniae Alba，Radix Angelica sinensis and Radix Achyranthis Bidentatae.In terms of drug′s nature，flavor and channel tropism，Chinese medicines whose frequency were more than 7 were mainly warm and mild in nature，bitter，sweet，pungent in flavour，and were distributed to liver，kidney and spleen channel.Factor analysis were conducted on Chinese medicines of high-frequency，which could form 4 clusters combination.According to association rule analysis，3 drug pairs were found.Complex network analysis formed a core network of Caulis Spatholobi，Radix Achyranthis Bidentatae，Radix Angelica Sinensis，Radix Paeoniae Alba，Ramulus Cinnamomi，Herba Taxilli，Herba Asari，Millettia speciosa Champ，Flemingia philippinensis Merr.et Rolfe and Radix Glycyrrhizae.Conclusion：Professor ZHUANG Lixing pays attention to activating blood circulation，warming channnels，tonifying kidney and removing dampness in the treatment of low back pain，from which satisfactory results can often be obtained clinically.

Keywords Low back pain; Prescribing regularity; Professor ZHUANG Lixing; Data-mining; Cluster analysis; Factor analysis; Association rule analysis; Complex network analysis

中图分类号：R243文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.024

腰痛是指腰部感受外邪，或因劳伤，或由肾虚而引起气血循行不畅，或腰府失于精血濡养，使腰部一侧或两侧疼痛为主症的一类病证，包括西医学外伤腰痛、腰肌劳损、腰椎间盘突出症等引起的腰痛。腰痛的病因病机复杂，如《证治准绳·腰痛》言：“有风、有湿、有寒、有热、有挫闪、有瘀血、有滞气、有痰积，皆标也，肾虚其本也。”腰为肾之府，概由现代伏案劳作的人居多，久坐伤气，使肾气虚弱，易受外来邪气侵入，壅滞经络，邪气长久客于腰，又伤及肾脏，如此循环往复，使疾病反复发作，严重影响患者生命质量。现收集庄礼兴教授治疗腰痛病有效中药处方223张，结合多元统计与复杂网络方法，以探析其组方规律。

1 资料与方法

1.1 一般资料所有中药处方均来源于2009年9月至2019年9月广州中医药大学第一附属医院庄礼兴教授门诊病例，共计有效中药处方223张。

1.2 纳入标准 1）符合国家中医药管理局2016年颁布的《中医病证诊疗标准》中对于急性腰扭伤、腰椎间盘突出症、腰肌劳损等中医腰痛所涵盖的西医病名中的诊断标准[1];2）符合腰痛诊断标准，并且无其他并发症;3）具备完整的门诊病历资料;4）患者配合，同意服用中药治疗，定期复诊，可进行疗效及安全性判定。

1.3 排除标准 1）符合腰痛诊断标准，但同时兼有其他骨科疾病或有腰椎手术史;2）西药及中成药物干预治疗较多者;3）病程中短时间内出现临床症状明显加重者。

1.4 资料提取根据纳入、排除标准，由1名研究人员对所收集的医案进行筛选。同一患者如接受不同处方用药的多次就诊，并经复诊验证取得疗效，则记为多个病案。研究者運用Microsoft Excel 2007录入资料，内容包括各个医案中患者的临床就诊信息、疾病中西医诊断、具体药物、药物剂量等。资料录入完成后由另1名研究人员审核，确保录入信息准确无误。

1.5 数据处理

1.5.1 数据清洗与预处理根据全国中医药行业高等教育“十二五”规划教材《中药学》[2]中的相关标准对所纳入文献中的中药进行统一规范。若同种药物因产地、炮制方式的不同采用不同的名称，则规范为1种名称，计为1味药，如“关黄柏”统一为“黄柏”，“法半夏”统一为“半夏”。

1.5.2 数据的量化将收集整理的用药数据进行二分类变量数据转换，即在病案中出现的中药，按“有=1”“无=0”赋值[3]。

1.6 统计学方法

1.6.1 聚类分析、因子分析二者都是通过数据建模简化数据的一种方法。聚类分析集中对特定的聚簇集合进一步分析，同一个类中的对象相似性较大，而类与类之间相异性较大[4];因子分析是把原始变量分解为公共因子和特殊因子，根据相关性大小把变量分组，使同组内的变量之间相关性较高，不同组的变量相关性较低，为求用最少的公共因子来综合反映原始变量的主要信息[5]。本研究拟运用SPSS Statistics 21.0软件采用Ward法进行聚类分析，采用主成分分析法进行因子分析。

1.6.2 关联分析、复杂网络分析关联分析是形如X→Y的蕴涵式，在中药用药规律的研究中，通过分别设定支持度、置信度、提升度的阈值可获取联系密切的中药间的关联[6];复杂网络是大量真实复杂系统的拓扑抽象，通过保留系统内部的关联关系，过滤其他冗余的信息，可以更突出复杂系统的内部特征[7-8]。复杂网络分析可将方药配伍信息进行深层次挖掘分析，得到方药配伍的核心和共性规律。本研究拟运用SPSS modeler 14.1软件采用Aprior算法进行关联分析和Gephi 0.92软件采用力导（FR）算法布局进行复杂网络分析。

2 结果

2.1 药物使用频次分析 223张处方共涉及药物116味，单处方中药味数最多为11味，最少为7味，平均（9.8±0.58）味，将全部药物中频次>7的中药降序排列，其中使用频次>100者为鸡血藤、甘草、白芍、当归、牛膝;频次较低者为五指毛桃、龟甲，频次均为8。见表1。

2.2 药物性味频次分析对使用频次>7的药物进行四气五味频次统计。从药物四气规律分析，使用最多的是温性药物，其次是平性药物;从药物五味规律分析，使用最多的是甘味药物，其次是苦味、辛味药物;从归经频次统计分析，以入肝、肾、脾经的药物较多，其次是入肺、心经的药物。见表2。

2.3 药物因子分析对使用频次≥40的药物进行KMO和Bartlett的球形度检验，结果显示，Bartett检验P=0<0.001，说明各变量具有相关性，KMO值为0.704，表明变量间相关性较强，适合作因子分析。采用主成分分析法提取因子，当特征值>1时，提取出5个公因子，累计贡献率为62.981%，使用最大方差法正交旋转，经迭代后选择载荷系数绝对值>0.4的因子解释公因子含义。见表3。

2.4 药物聚类分析通过因子载荷矩阵计算因子得分系数，再根据因子得分系数和原始变量的标准化计算每个样本的因子得分，把因子得分变量作为新变量进行聚类分析，对中药重新分类[5]。结合庄教授治疗腰痛的临床辨证特点，将药物聚类为4组：C1组“牛大力-千斤拔”，C2组“延胡索-甘草-白芍-海风藤-川芎”，C3组“桂枝-附子-细辛-大枣”，C4组“牛膝-薏苡仁-当归-鸡血藤-桑寄生”。分类结果见图1，表4。

2.5 药物关联分析将223条处方数据导入，使用关联规则进行分析，支持度为前后项同时出现占所有处方的比例，表示规则的普遍性与实用性。置信度为前项出现后项同时出现的比例，表示规则的确定性。提升度反映了关联规则中前后项的相关性，当提升度>1且越高，表示正相关性越高;若提升度<1且越低，则负相关性越高;若提升度=1，表明没有相关性。通过两药关联结果显示：常用药对为当归-鸡血藤、白芍-鸡血藤、白芍-甘草的不同组合。见表5。

2.6 药物复杂网络分析利用Gephi分别对频次≥40的中药处方进行数据可视化分析，将中药作为节点，节点的度反映了一个节点对于其他节点的直接影响力，若度值越大，则与之配伍的中药越多[9]。将2味中药之间的配伍关系作为边，若2味中药同时出现在一个处方的次数越多，则边的权重越大。节点的加权度为与此节点连接的边的权重之和，能分析处于网络中心最有影响力的节点，适用于复杂网络的重要性评估指标[10-11]。

仅从节点度的大小不能准确表达网络中节点的重要性，因此应用加权度指标对中药节点进行排序[7]。加权度值越高的节点越大，体现该中药越重要;权重越大的边越粗，体现中药间配伍关系越重要。其中加权度>130的中药共10味，即鸡血藤、牛膝、当归、白芍、桂枝、桑寄生、细辛、牛大力、千斤拔、甘草。见表6，图2。

3 讨论

3.1 中药性味归经与频次分析

本研究纳入的223张处方中，单处方用药平均（9.8±0.58）味，说明庄礼兴教授用药均衡而精简。

3.1.1 四气从药物四气规律分析，使用最多的是温性药物，其次是平性药物，寒、凉、热性药物使用最少;从药物五味规律分析，使用最多的是甘味药物，其次是苦味、辛味药物。岭南地区虽为湿热之地，寒者热之、热者寒之是古今用药之法则。庄教授却多用甘温性药物，少用寒凉药物，原因为：1）因生活在岭南地区的人常受温暖潮湿的气候影响，脾喜燥恶湿，水湿易困遏脾气、损伤脾阳，使脾气虚衰，脾阳不振，影响水谷之精的运化及气血津液的生成。寒凉之药为阴邪，所谓“阴胜则阳病”，过度使用寒凉药物使原本受损的脾阳更虚弱，导致气血生化不足，腰府失于濡養，筋脉拘急，痹痛麻木;另有试验研究显示，短时且连续的寒凉刺激能使大鼠胃部表面温度下降，影响肠道菌群变化，使大鼠出现脾胃虚寒的症状，如《黄帝内经》所言“寒湿于内，治以甘温”[12]。2）体现了腰痛病多以寒湿为标，可能与脾胃虚衰，病多从寒化相关。辛温能散能行，不仅散内外之邪，且能活血行气，通阳宣瘀。但南方地区炎热，热气升发，人体阳气外浮，腠理开疏，阳气容易外泄，过多用辛味药物易造成耗气过度。《素问·脏气法时论》中“脾苦湿，急食苦以燥之”，苦能泄能燥，能泄实邪且清热降气祛水湿[13]。甘味缓急止痛，且祛寒湿以促进气血津液输布畅通。避免使用寒凉药物，减少辛味药物用量，体现出庄教授“因地制宜、因人制宜”的治疗原则。

3.1.2 归经中药归经是药物作用的定位概念，从腰痛病用药归经分布可以发现，以肝、肾、脾3经为主，如《素问·痿论篇》所载“肝主身之筋膜，脾主身之肌肉，肾主身骨髓”。庄教授认为腰痛病与肝、肾、脾脏有密切联系。《灵枢·经脉》言：“肝，足厥阴之脉……是动则病，腰痛不可以俯仰。”肝主筋，肾主骨，风、寒、湿、热之邪侵犯经络，致使腰部经络痹阻，气血瘀滞不通;实证迁延不愈，邪留伤肝肾，可使疾病由实转虚，病久则肝肾亏虚。《景岳全书·卷二十五》载“腰痛肾虚十居八九”，缘先天禀赋不足，或年老致肝血不荣，肾精不充，无以濡养筋骨经脉，使其更易受外邪侵袭加重病情。庄教授认为本病病性多属本虚标实，在补肝肾、祛外邪的同时需要顾护脾胃。《本草经疏》云：“脾虚则湿气下流客肾，故腰痛得补则脾气运而上行，故腰痛自愈。”岭南地区气候湿热，湿性重着，其性重着、黏滞，留滞筋骨肌肉，痹阻气血，热与湿合，或湿蕴生热而滞于腰府。湿能闭阻经脉，亦可耗损脾气，因此庄教授在用药上多使用性味平和之药，少用苦寒之物免伤脾胃，如使用当归四逆汤少用通草，适当使用健脾祛湿之品如茯苓、白术等以补养脾胃，养后天资先天。

3.1.3 使用频次中药使用频次的分析结果可见，鸡血藤频次高达94.8%，所谓“初为气结在经，久则血伤入络”，腰痛病情缠绵反复难愈，和络病吻合[14]。庄教授善用藤类药，《本草便读》云：“凡藤蔓之属，皆可通经入络。”以藤类药取类比象，取其舒展蔓延之性。鸡血藤为活血化瘀药中唯一的藤类药，庄教授重用30 g取其入络通瘀滞之效。用药频次之高说明庄教授认为化瘀通络为重要治法，痛则不通，不通则多有瘀血阻滞经络，因此无论补肝肾或是祛风湿，均配伍活血化瘀之剂以补血活血，通络止痛。

3.2 因子分析与聚类分析意义

因子分析与聚类分析二者均为多元统计分析，各有优缺点，为了避免聚类分析出现无关联的事物关系，本研究结合2种分析方法，采用频次分析得出频次较高的中药，然后采用因子分析进行降维，以减少中药研究的个数，找出公因子来阐释各个中药的特征，最后将提取的公因子聚类分析，得出各个中药的组合分类，即强肾补虚类、止痛类、温经通脉类和祛风湿活血类[15]。

3.2.1 C1药组牛大力、千斤拔以强肾补虚为主，牛大力、千斤拔都是岭南地区常用的中草药，牛大力味甘、性平，归肾、肺经，《生草药性备要》中：“壮筋活络，补虚润肺。”现代药理研究也表明，牛大力有抑制破骨细胞活性、抗炎及促进免疫细胞活性以提高机体免疫力等功能，是牛大力强筋壮骨、强身补虚的药理学基础之一[16]。千斤拔味甘、淡、涩、平，性辛温，归肝、肾经，《植物名实图考》记载“千觔拔，补气血，助阳道;山豆，治跌打，能行两脚”，说明千斤拔具有补脾胃、益肝肾、强腰膝等功效。滕建北等[17]用二甲苯诱发小鼠耳郭肿胀，冰醋酸及热板刺激小鼠产生疼痛，结果显示千斤拔的水提液能有效抑制小鼠的肿胀及疼痛，具有镇痛和消炎的作用，佐证了千斤拔具有消瘀血、祛风湿的作用。研究发现，千斤拔、牛大力含有黄酮类化合物成分，黄酮类化合物具有清除自由基、抗氧化、抗肿瘤、抗细菌病毒和调节免疫、消炎镇痛等功效，印证了牛大力、千斤拔具有祛风除湿、强筋壮骨的功效[18-19]。此2味药物性味甘平，因其强肾补虚之功较强，堪称“南药两壮士”。广东人服用补益的滋腻之品多易出现“上火”现象，年迈者尤甚，因其脾胃已弱，运化无权。二药配伍收补益之功而无壅滞燥热之弊，祛邪不伤正，适合久虚之人。

3.2.2 C2藥组由延胡索、甘草、白芍、海风藤、川芎组成，体现活络止痛的特点。延胡索、川芎能行血中气滞，气中血滞，治一身上下诸痛;“南药”海风藤兼能祛风湿以治其标;甘草配伍白芍酸甘养阴，缓急止痛。庄教授认为腰痛病属于“痹症”范畴，气虚或气滞血瘀，导致肌肉、关节疼痛麻木时常配合使用。

3.2.3 C3药组桂枝、附子、细辛、大枣为“当归四逆汤”的重要组成，当归四逆汤源于仲景《伤寒论》，其记载“手足厥寒，脉细欲绝者，当归四逆汤主之”，主要发挥温经散寒之效，历代医家对当归四逆汤的病机有不同的认识，对其运用也颇多。有医家认为当归四逆汤为桂枝汤的变方，桂枝汤可调营和卫，当归四逆汤也有调补营卫、养气血、通脉络的作用[20]。陈恭溥在《伤寒论章句方解·卷下》讲到：“当归四逆汤，调补气血，通脉活络之方也。”实验研究结果表明，当归四逆汤具有镇痛、抗炎消肿的功效[21]。庄教授认为外感寒湿之气或是肾阳不足，患者多呈现舌淡暗、苔白腻之寒象，以辛香走窜之细辛搜刮表里，祛风止痛;以温阳通络之桂枝，“以枝走肢”;以辛甘大热之附子温经扶阳，鼓邪外出;以甘温之大枣补营血，防桂枝、细辛燥烈太过，耗伤阴血，资脾胃以化气血之源，濡养腰府，并助经脉、和阴阳、调营卫。上4药合用，共奏温经通络、祛风散寒之功。

3.2.4 C4药组药组中牛膝、薏苡仁、当归、鸡血藤、桑寄生以祛风湿、活血祛瘀为要，体现湿邪偏胜，日久夹瘀的病机。《本草经疏》曰：“痹者，血分为邪所客，故拘挛而痛也。风、寒、湿三者合而成痹，血行则邪不能客，故痹自除也。”桑寄生性平，味苦甘，入肝、肾经，既能祛风湿，又能养血、益肝肾、强筋骨，以补为主。薏苡仁性燥能除湿，味甘能入脾补脾，兼淡能渗泄，庄教授多用薏苡仁、牛膝取四妙散之意，少用苦寒之黄柏免伤脾胃。当归、牛膝、鸡血藤同入血分，其中当归属补血药，补血作用最强;鸡血藤补血功效较之为次，其活血之力强于补血之功;牛膝祛瘀且能益肾利腰，通利经脉，并能引药下行。

3.3 关联规则与复杂网络分析意义关联规则的优势在于置信度的计算，衡量了规则的可信度。复杂网络提取中药配伍的方式为计算边权重的值，相当于支持度的值，缺少了置信度的评估。使用FR布局会更加体现节点的同质性，具有共同交集越多的节点，他们聚在一起的可能性越高，而处于中心位置的几个节点则是这些节点的中心，该算法的优势在于寻找网络中信息的源头或者比较有影响力的因素[22]。我们采用Aprior算法得出高频药物的关联规则，确保2个药物的配伍关系可信，然后利用Gephi分析网络图整体观察单个药物节点与其他所有节点的关系，形成以鸡血藤、牛膝、当归、白芍、桂枝、桑寄生、细辛、牛大力、千斤拔、甘草为主的核心处方，结果体现出活血、散寒、祛湿、补肾等功效特点。

从关联分析规则看，常用药对均以活血止痛为主。“当归-鸡血藤”药对中，当归味甘、辛，性温，归肝、心、脾经，据《景岳全书·本草正》记载，其味甘而重，故专能补血;其气轻而辛，故又能行血。鸡血藤味苦、甘，性温，归肝、肾经，《饮片新参》言其能“去瘀血，生新血，流利经脉。”研究表明，当归和鸡血藤皆能促进造血，增加红细胞的生成[23]。腰痛患者久病多虚多瘀，二药合用以补血活血，使用藤类药物更增强疏达经络之效，对腰椎间盘突出伴坐骨神经痛的患者疗效更佳。药对“白芍-甘草”中，取芍药甘草汤之意，白芍与甘草配伍酸甘化阴，能舒筋解痉。坐骨神经痛常致患者产生腿部拘急感，《方极》云“芍药甘草汤治脚挛急”，现代药理研究表明，芍药苷有镇静、解痉和抗炎等作用，甘草的甲醇提取物FM100有镇痛、解痉等作用[24]。庄教授重用白芍30 g突出柔筋缓急作用，能较明显地缓解患者疼痛症状。

本次数据挖掘运用多元统计和复杂网络方法，避免了单一统计方法的缺点和局限性，更全面地挖掘庄礼兴教授的用药规律，体现了庄教授用药“因地制宜、因人制宜”，结合岭南地区气候特点及脾胃虚衰，使病多从寒化。庄教授认为腰痛病多以肝脾肾虚为本，以寒湿为标，以血瘀贯穿疾病的发展，治疗以活血温经为主，兼顾补益肝肾、祛风除湿，适当加入健脾益气之品。本研究不足之处在于选择的处方数偏少，现病史不全，未能分析用药与症状的关系。今后当更加深入和全面地挖掘和继承庄礼兴教授的学术思想，为临床治疗腰痛病拓宽思路和方法。

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