补肾健脾调和气血法中药对复发性流产抗生殖抗体及妊娠结局的影响

2021-08-26金志春徐小芳张硕尹璐叶朝阳刘敏吴艳婷尹燕杨雅琴胡雅南郭家勇王亚东

世界中医药 2021年13期

金志春徐小芳张硕尹璐叶朝阳刘敏吴艳婷尹燕杨雅琴胡雅南郭家勇王亚东

摘要目的：探讨补肾健脾调和气血法中药对复发性流产（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）患者抗精子抗体（AS-Ab）、抗心磷脂抗体（AC-Ab）、抗子宫内膜抗体（AEM-Ab）、抗卵巢抗体（AO-Ab）、抗人绒毛膜促性腺激素抗体（AhCG-Ab）、抗透明带抗体（AZP-Ab）和抗滋养细胞抗体（AT-Ab）等7种抗生殖抗体的作用，以及改善抗生殖抗体阳性RSA患者妊娠结局的效果。方法：选取2013年5月至2018年12月湖北省妇幼保健院收治的符合研究标准的复发性流产患者505例作为研究对象，随机分为对照组（n=249）和观察组（n=256）。对照组采用口服醋酸泼尼松（AC-Ab阳性者联合阿司匹林）治疗，观察组采用补肾健脾调和气血法中药辨证治疗，比较治疗2个疗程时2组各抗生殖抗体转阴率，以及试孕1年内的妊娠率和妊娠成功率。结果：抗体转阴病例率和抗体转阴总体率，观察组分别为90.23%、93.99%，对照组分别为82.33%、82.96%，差异有统计学意义（P<0.05）;AhCG-Ab和AT-Ab的抗体转阴率，2组比较差异无统计学意义（P>0.05），其余抗体比较，观察组优于对照组（P<0.05）。妊娠率和妊娠成功率，觀察组分别为93.36%、95.82%，对照组分别为87.95%、91.46%，观察组均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：补肾健脾调和气血法中药可有效抑制多种抗生殖抗体，促进抗体转阴，并可显著提高RSA患者妊娠率和妊娠成功率。

关键词复发性流产;补肾健脾调和气血法;抗精子抗体;抗心磷脂抗体;抗子宫内膜抗体;抗卵巢抗体;抗绒毛膜促性腺激素抗体;抗透明带抗体;抗滋养细胞抗体

Abstract Objective：To investigate the effects of Chinese medicinal for tonifying kidney and invigorating spleen and regulating qi and blood on 7 kinds of anti-reproductive immune antibodies in patients with recurrent spontaneous abortion（RSA），including AS-Ab，AC-Ab，AEM-Ab，AO-Ab，AhCG-Ab，AZP-Ab and AT-Ab，and to improve the pregnancy outcome of RSA patients with positive antibodies.Methods：A total of 505 patients admitted to Hubei Province Maternal and Child Health Hospital were selected as the research objects and were randomly divided into a control group（249 cases） and an observation group（256 cases）.The treatment group was treated by tonifying kidney invigorating spleen and regulating qi and blood，while the control group was treated by oral prednisone（AC-Ab positive patients combined with aspirin）.The observation group was treated with Chinese medicinal based on the method of invigorating the kidney，strengthening the spleen and regulating qi and blood.The negative conversion of anti-reproductive immune antibody during 2 courses of treatment，pregnancy rate and pregnancy success rate within 1 year of trial pregnancy were compared between the 2 groups.Results：The negative rate of antibody and the total rate of negative antibody were 90.23% and 93.99% in the observation group and 82.33% and 82.96% in the control group respectively.There was significant difference between the 2 groups（P<0.05）.There was no significant difference in the negative rate between the 2 groups in AhCG-Ab and AT-Ab（P>0.05）.There was a significant difference between the 2 groups in other antibodies（P<0.05）.The observation group was better than the control group.Pregnancy rate and pregnancy success rate were 93.36% and 95.82% in the observation group and 87.95% and 91.46% in the control group respectively.The observation group was superior to the control group（P<0.05）.Conclusion：Chinese medicinal of tonifying kidney invigorating spleen and regulating qi and blood could effectively inhibit many kinds of anti-reproductive immune antibodies，promote the negative transformation of antibodies，and significantly improve the pregnancy rate and pregnancy success rate of RSA patients.

Keywords Recurrent spontaneous abortion; Tonifying kidney，invigorating spleen and regulating qi and blood method; Anti-sperm antibody; Anti-cardiolipin antibody; Anti-endometrial antibody; Anti-ovarian antibody; Anti-chorionic gonadotropin antibody; Anti-zona pellucida antibody; Anti-trophoblast antibody

中图分类号：R242;R711.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.019

近年来，生殖免疫研究表明，有50%～60%的复发性流产（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）与免疫功能紊乱有关[1]，而抗生殖抗体异常是其主要因素，目前主要采用免疫抑制和抗凝疗法，疗效有限，争议很大。我们前期研究发现，抗生殖抗体异常引起RSA的发病机制主要与脾肾虚弱、气血失和有关，在此基础上采用补肾健脾调和气血法中药防治RSA，效果良好。本研究观察补肾健脾调和气血法中药对RSA患者相关抗生殖抗体及妊娠结局的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2013年5月至2018年12月湖北省妇幼保健院名医堂收治的复发性流产患者作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组。对照组有4例未完成治疗，4例未完成随访，6例服用其他药物，共有249例符合要求，观察组有5例未完成治疗，5例未完成随访，3例服用其他药物，共有256例符合要求，2组符合诊断标准和纳入标准并删除排除标准和剔除标准后的患者共505例。对照组（n=249），年龄22～35岁，平均年龄（30.05±1.98）岁，流产次数3～6次，平均流产（3.49±1.43）次，流产孕期40～112 d，平均流产孕期（59.22±13.65）d。观察组（n=256），年龄22～35岁，平均年龄（29.87±2.01）歲，流产次数3～8次，平均流产（3.52±1.50）次，流产孕期40～105 d，平均流产孕期（57.93±11.03）d;由于单个病例的抗体阳性可能是1种或多种，对照组249例中共有379个阳性抗体，观察组256例中共有387个阳性抗体，2组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本项目经医院医学伦理委员会批准，伦理批号：鄂妇幼伦理201305。

1.2 诊断标准

RSA诊断标准：符合同一性伴侣连续发生3次或以上的妊娠<28周、胎儿体质量<1 000 g的自然流产[2]。

1.3 纳入标准

符合RSA诊断标准，抗精子抗体（AS-Ab）、抗心磷脂抗体（AC-Ab）、抗子宫内膜抗体（AEM-Ab）、抗卵巢抗体（AO-Ab）、抗人绒毛膜促性腺激素抗体（AhCG-Ab）、抗透明带抗体（AZP-Ab）和抗滋养细胞抗体（AT-Ab）任何1种或多种阳性，年龄22～35岁已婚有生育意愿的妇女，自愿参加试验。

1.4 排除标准

夫妻一方或双方合并有严重的全身性疾病或其他免疫性疾病、染色体异常、乙肝病毒或HIV阳性、毒物接触史，子宫畸形，子宫内膜异位症和子宫腺肌病，TORCH近期感染阳性。

1.5 脱落与剔除标准

1）不符合纳入标准而被纳入者;2）依从性差，未按试验方案规定服药或复诊者;3）联合用药，特别是合用对试验药物影响较大的药物。

1.6 治疗方法

观察组以补肾健脾调和气血法中药基本方辨证加减治疗。基本方分孕前方和孕后方。孕前方组成：菟丝子15 g、补骨脂10 g、枸杞子15 g、川续断15 g、桑寄生15 g、女贞子15 g、墨旱莲15 g、熟地黄15 g、黄芪15 g、党参15 g、白术10 g、山药15 g、山茱萸15 g、当归10 g、川芎10 g、白芍15 g、丹参10 g、香附10 g。孕后方组成：孕前方去丹参、香附。阳虚明显可酌加淫羊藿15 g、肉苁蓉15 g;阴虚明显可酌加知母15 g、地骨皮15 g;兼湿热可酌加黄芩10 g、薏苡仁15 g;兼气滞可酌加柴胡10 g、郁金10 g;大便稀溏可去熟地黄，加砂仁15 g;失眠多梦可酌加远志15 g、酸枣仁15 g。清水浸泡30 min，大火煎至药汤沸腾，再用小火慢熬30～40 min取汁，1剂药煎2次，获得200～300 mL浓缩液，每日1剂，早晚分服。每2周复诊。孕前口服孕前方，孕后口服孕后方。

对照组口服醋酸泼尼松片（天津药业集团新郑股份有限公司，国药准字H41021039，规格：5 mg/片，100片/瓶），1片/次，1次/d。AC-Ab阳性者同服阿司匹林（Bayer S.p.A公司，意大利，国药准字J20130078，规格：100 mg/片，30片/盒）100 mg/d。

2组均3个月为1个疗程，第1个疗程给药期间嘱患者避孕，疗程结束时检测血清抗体，如转阴开始试孕，未转阴者再用1个疗程，第2个疗程结束后均试孕。孕后用药一般至孕12周，随访1年。

1.7 观察指标

抗生殖抗体采用酶联免疫吸附试验检测血清AS-Ab、AC-Ab、AEM-Ab、AO-Ab、AhCG-Ab、AZP-Ab和AT-Ab，比较治疗后转阴率。妊娠率与妊娠成功率，比较试孕后1年内的妊娠率和妊娠成功率。

1.8 统计学方法

采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。计数资料比较用χ2检验，若最小期望值>5用Pearson χ2，若最小期望值为1～5用连续校正检验，若最小期望值<1用Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抗体转阴总体情况

2组7种抗体总体转阴率同疗程治疗前后比较，观察组优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 各抗体转阴情况

治疗后，2组AS-Ab、AC-Ab、AO-Ab、AEM-Ab和AZP-Ab均有一定的转阴率，2组同疗程治疗前后比较，观察组优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 妊娠情况

2组患者妊娠率和妊娠成功率治疗前后比较，观察组优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

RSA是一种危害妇女身心健康的常见疾病，发病机制和治疗方法是当前研究热点。近年来生殖免疫研究表明，RSA与免疫紊乱有关[3-5]，因此，免疫功能异常引起RSA是研究的重点和难点。有研究认为，在RSA患者中检测5项抗体（AS-Ab、AO-Ab、AEM-Ab、AhCG-Ab和AC-Ab），有57.08%的病例出现阳性，明显高于对照组18.44%，提示抗生殖抗体对女性妊娠过程存在不利影响，是导致RSA的重要原因之一[6]。抗生殖抗体对辅助生殖技术结局存在负面影响，同时多种抗体阳性的患者流产率显著升高[7]。AS-Ab、AC-Ab、AEM-Ab、AO-Ab、AhCG-Ab、AZP-Ab和AT-Ab等抗体可识别自体或异体组织为抗原，与之结合产生免疫反应，从卵子（或精子）功能、精卵结合、受精卵着床、胚胎发育等多个环节干扰生殖过程，引起复发性流产[8]。对抗生殖抗体阳性引起的免疫性复发性流产的治疗，自身免疫型采用免疫抑制和抗凝疗法，同种免疫型采用淋巴细胞主动免疫疗法，这些治疗效果有限，争议很大。

RSA属于中医学“滑胎”范畴。滑胎发病机制多责之于肾脾虚弱，冲任不固。对于滑胎，隋·巢元方认为是因“血气虚损”，明·张景岳认为是因“气脉亏损”，清·吴谦认为是“冲任二经虚损”，清·叶天士认为是由于气血不足，清·王清任则提出胞宫瘀血滑胎说。当今许多医家也提出了一些观点，如有人认为肾虚血瘀是滑胎主要病因[9];还有人提出滑胎的病因主要是心肾不交，尤以肾虚为前提[10]。对于抗生殖抗体引起的RSA，有人进行了一些探索，如黄烨[11]发现AC-Ab阳性流产患者除主要表现肾虚症状外，多有血瘀表现，认为主要病机应为肾虚血瘀;刘巧玲和侯莉莉[12]认为，AC-Ab阳性RSA患者的发病机制为肾虚血瘀血热;罗颂平等[13]认为AS-Ab阳性的RSA发病机制主要为肾虚血瘀;袁惠霞认为，AO-Ab等多种抗生殖抗体所致RSA的病因病机可归结为脾肾亏虚兼夹血瘀，以补肾健脾培元、养血活血为主要施治原则[14];李玛建和张淑敏[15]研究表明，AEM-Ab等阳性患者的病因病机为肾虚血瘀血热，采用养血安胎颗粒治疗，兼服知柏地黄丸，血瘀重者加血府逐瘀口服液，血瘀伴有大便秘结者加大黄虫丸，治疗3个月后，抗体转阴率达90.9%;李大金[16]研究表明，AZP-Ab阳性患者中医治疗原则为滋补肾阴、清泻虚火，采用中成药知柏地黄丸治疗，总有效率为100%。

我们在长期临床中发现，肾气不足时，精血化生受损，冲任虚弱，胎元不固;脾气不足时，气血化生不足，胎失滋养;同时，气血虚弱会伴血运不良，胞宫胞脉血行不畅，故滑胎的病机关键为脾肾亏虚、气血虚滞，导致冲任虚滞，不能养胎固胎。根据以上病机特点，我们建立了补肾健脾调和气血法，在此法指导下创制补肾健脾调和气血方，并根据孕前孕后特点分为孕前方和孕后方，作为防治RSA的基本方。在孕前方中，菟丝子平补肾阴肾阳;补骨脂温补肾阳，温脾止泻;枸杞子平补肝肾之阴;女贞子、墨旱莲滋补肝肾;川续断、桑寄生补益肝肾;熟地黄滋补肝肾，养血补虚;山茱萸滋补肝肾;山药健脾补虚，涩精固肾;党参补脾肺之气;黄芪健脾补中，益气升阳;白术健脾益气，燥湿利尿;当归补血活血;川芎活血行气;白芍养血柔肝，缓中敛阴;丹参活血祛瘀，清心安神;香附行气解郁，调经通络。全方补肾健脾，养肝疏肝，补气养血，行气活血，调和冲任，温而不燥，适宜脾肾虚弱、气血虚滞、冲任失调之证。孕后方在孕前方基础上去丹参、香附以减活血之力，适于孕后养胎安胎。

本研究通过补肾健脾调和气血法中药和醋酸泼尼松（AC-Ab阳性者联合阿司匹林）对抗生殖抗体阳性复发性流产妇女进行治疗，观察血清相关抗生殖抗体转阴情况和妊娠情况，结果显示，观察组抗体转阴病例率、抗体转阴总体率和各个抗体转阴率（除AhCG-Ab和AT-Ab外）及妊娠率和妊娠成功率均优于对照组（P<0.05）。因此，补肾健脾调和气血法中药对免疫功能异常复发性流产患者进行治疗，作用优于醋酸泼尼松（AC-Ab阳性者联合阿司匹林），补肾健脾调和气血方辨证加减可有效促进抗生殖抗体转阴，并可明显提高RSA患者妊娠率和妊娠成功率，疗效显著，值得临床推广。

参考文献

[1]张建平，林其德，李大金，等.复发性流产的诊断与治疗[J].现代妇产科进展，2006，15（7）：481-492.

[2]谢幸，苟文丽.妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，2013：49.

[3]蒋晓萍，叶平.自身免疫性反复流产的基础与研究进展[J].黑龙江中医药，2014，43（2）：96-98.

[4]朱红荣，朱亮.复发性流产生殖免疫学研究进展[J].中国优生与遗传杂志，2015，23（11）：129-130.

[5]秦诗，高玉平.复发性流产的免疫学因素研究进展[J].中華生殖与避孕杂志，2018，38（2）：165-169.

[6]帅志容，曾玖芝，马蓉宁，等.复发性流产诊治中检测生殖免疫抗体的临床意义[J].实用医院临床杂志，2015，12（6）：50-52.

[7]侯振，刘嘉茵.自身免疫抗体对辅助生殖技术的影响[J].实用妇产科杂志，2014，30（10）：727-729.

[8]杨秀芳，冯亚斌，贾卫静，等.免疫因素在复发性流产发病中的作用[J].山西医药杂志，2016，45（7）：792-794.

[9]徐广立，赵纪华，孙艳，等.补肾活血汤加减治疗早期不明原因复发性流产肾虚血瘀证的疗效及对肠道菌群的影响[J].中国实验方剂学杂志，2020，26（4）：102-108.

[10]吴大真.现代名中医妇科绝技（修订版）[M].北京：科学技术文献出版社，2004：3.

[11]黄烨.补肾活血方治疗抗心磷脂抗体阳性复发性流产疗效观察[J].江西医药，2014，49（11）：1265-1267.