围术期联合应用复合肠道微生态制剂和谷氨酰胺对结直肠癌患者术后康复的影响▲

牙韩清 汪 龙 刘岸林 钟丽坤 郑琴芳

(广西壮族自治区人民医院胃肠外科，南宁市 530021，电子邮箱：yhqgood@163.com)

患者康复是手术的最终目标，如何减轻患者术后炎性反应、减少术后并发症、缩短住院时间、降低住院费用是加速康复外科的主要内涵。加速康复外科的理念由丹麦Kehlet教授于1997年首先提出，其通过优化围术期一系列措施，以减少患者各种创伤和应激，促进术后患者的康复[1]。加速康复外科是近几年外科领域的研究热点，如何更精准地优化围术期的各项措施需要研究者不断实践研究，为加速康复外科的临床应用提供循证依据。本研究探讨围术期联用复合肠道微生态制剂与谷氨酰胺对结直肠癌患者术后康复的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年7月至2020年9月我科收治的127例结直肠癌患者。纳入标准：(1)年龄18～75岁；(2)术后病理与术前活检结果相符，确诊为结直肠癌；(3)能经口进食，具备结直肠癌根治性切除术条件。排除标准：(1)存在严重心、肺、肝合并症及免疫性疾病者；(2)术中实施大抢救者。按随机数字表法将患者分为试验组62例与对照组65例，其中试验组男性33例、女性29例，年龄39～71(59.21±9.38)岁；对照组男性39例、女性26例，年龄37～75(59.08±9.24)岁。两组患者性别、年龄差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。所有患者术前均签署知情同意书，本课题研究经过我院伦理委员会审查通过。

1.2 围术期处理方法

1.2.1 对照组：术前按常规行传统的肠道准备，即术前1 d给予复方聚乙二醇电解质散(深圳万和制药有限公司，批号：420180804、420190512、420190610)2包(共137 g)加水服用，或者经肛机械清洁灌肠。术后按常规对症及营养支持治疗。

1.2.2 试验组：术前不进行传统的肠道准备，而于术前第3天开始每天口服肠道微生态制剂双歧杆菌四联活菌片(杭州远大生物公司，批号：201806249、201807305、201905211，3片/次，3次/d)+乳果糖口服液(北京韩美公司，批号：18070026、19050003，20 mL/次，2次/d)+谷氨酰胺散(海南海神公司，批号：1806261、1907011，2.5 g/次，3次/d)。术后第1～7天，常规对症及营养支持治疗同对照组，同时按术前方法口服双歧杆菌四联活菌片与谷氨酰胺散。

1.3 手术方法 参考《中国结直肠癌诊疗规范(2015版)》[2]实施手术治疗。结肠癌手术遵循“全面探查、整块切除、锐性分离、由远及近、无瘤原则”的治疗原则[3]；结肠切缘距离肿瘤大于10 cm，切除肿瘤原发灶，保证切除肠管足够，一并切除相应结肠系膜及清扫相应区域淋巴结。术前根据肠镜、CT结果评估临床分期，如肿瘤直径>5 cm、T3期以上则采用开腹手术。(1)腹腔镜手术：直肠癌手术采用截石位，结肠癌手术采用大字位，均采用气管插管行全身麻醉，于脐部行小切口，插入10 mm的Trocar管，建立人工气腹，气腹压力为12～14 mmHg，左右侧腹部置入12 mm、5 mm的Trocar管作为操作孔。腹腔镜下探查肿瘤无远处转移或周围器官浸润后，腹腔镜下游离肠段和系膜，清扫系膜血管根部及附近淋巴结，完整解剖分离清扫后，在腹壁扩大小切口并放置保护套，在体外完整切除肿瘤及相应肠管和系膜，并在体外完成肠管吻合， 行直肠部分切除术者在肛门放置吻合器完成直肠结肠断端吻合术。(2)开腹手术：采用传统开腹手术，直肠癌手术采用截石位，结肠癌手术采用大字位，均采用气前插管全身麻醉在分离系膜时先分离腹壁侧系膜，再行内侧系膜分离，两边汇合后分离肿瘤后壁间隙，根据肿瘤位置确定游离肠段距离和清扫系膜血管根部及附近淋巴结。(3)术中注意事项:系膜血管应高位根部结扎，避免对瘤体的挤压，切除足够长度的肿瘤远端肠管，清除系膜血管根部淋巴结及脂肪组织，完整切除肿瘤及相应肠管和系膜。

1.4 观察指标 (1)炎症指标：术前及术后第1、3、7天，抽取患者肘静脉血样本5 mL，采集后1 h内送检。用贝克曼库尔特公司Power Processor实验室自动化流水线仪及其原厂试剂盒(批号：1872327)检测血清炎症因子C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)水平。(2)临床指标：观察两组患者术后肛门排气时间、开始进食时间、术后住院天数、住院总费用、术后2周内并发症(腹泻、腹胀)的发生率。其中，开始进食时间指患者肛门排气后能有效进食流质饮食所需时间，有效进食指进食后无呕吐、腹胀；出院标准为正常半流质进食，生命征平稳，血常规及生化指标基本正常，切口愈合良好且已拆线。

1.5 统计学分析 使用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验或t′检验，重复测量数据采用重复测量方差分析；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者手术前后的血清CRP、IL-6水平的比较 两组的血清CPR和IL-6水平差异均有统计学意义(F组别=6.317，P组别=0.018；F组别=10.535，P组别=0.003)，其中术后第1、3、7天，试验组的血清CRP、IL-6水平均低于对照组；两组血清CRP、IL-6水平均有随时间变化的趋势(F时间=43.012，P时间<0.001；F时间=41.594,P时间<0.001)， 随着术后时间延长，两组血清CRP、IL-6水平均呈下降趋势；血清CPR和IL-6水平均不存在组别和时间的交互效应(F交互=1.442，P交互=0.246；F交互=2.907，P交互=0.094)。见表1。

表1 手术前后两组患者的血清CRP、IL-6水平的比较(x±s)

2.2 两组患者临床指标的比较 试验组术后肛门排气时间及进食时间均短于对照组，术后住院天数及住院总费用均少于对照组，腹泻或腹胀的发生率低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床指标的比较

3 讨 论

健康成人肠道大约有数百万亿个微生物，是人体细胞总数的10倍[4]。肠道内庞大的细菌库不会导致机体出现感染、炎症反应，依赖于肠道内的菌群平衡和完整的肠道黏膜屏障。肠道菌群失衡可导致炎症性肠病、肿瘤、内源性感染等疾病的发生、发展[5]。肠道手术患者肠道微生态平衡系统被打破,则会导致术后多种并发症的发生，影响术后的康复。研究表明，结直肠癌患者存在严重的肠道菌群失调，与健康人群相比，结直肠癌患者粪便中厌氧菌和兼性厌氧菌比例下降， 梭菌属、拟杆菌属等菌属比例增加[6-8]。双歧杆菌是益生菌类肠道微生态制剂，口服双歧杆菌能补充肠道有益菌，抑制肠道致病菌的生长，维持肠道菌群平衡。有研究表明，益生菌可分解淀粉和非淀粉多糖，降低肠道pH值，刺激肠蠕动，亦可调协肠道神经肌肉活性，促进肠蠕动功能，围术期补充双歧杆菌利于患者术后胃肠功能的恢复[9]。

结直肠癌患者由于肿瘤生长，肠黏膜缺血缺氧，导致肠道微生态平衡破坏、肠黏膜屏障受损，容易出现腹泻、腹胀现象[10]，同时传统的术前肠道准备是口服高渗性腹泻剂或机械灌肠，不但加重患者肠壁水肿，而且破坏肠道菌群平衡，更容易使患者术后出现腹胀、腹泻并发症，增加术后炎性反应[11]。乳果糖是非消化性物质，口服后不被小肠所吸收，排至结肠可刺激结肠蠕动，恢复结肠生理节律，促进排便，因此乳果糖在加速康复外科中被广泛应用于术前肠道准备，以避免常规术前肠道准备所造成的不良反应[12]。谷氨酰胺是肠道黏膜细胞代谢的重要能源物质，可促进肠黏膜的修复，同时也是肠道淋巴细胞增殖分化重要底物，对调节肠道细胞免疫功能具有重要意义[13-14]。结直肠癌患者术后机体对的谷氨酰胺消耗明显增加，血浆中谷氨酰胺浓度明显下降，谷氨酰胺由半必需氨基酸变成必需氨基酸，故机体需要补充外源性的谷氨酰胺[15]。

因此，本研究中，试验组结直肠癌患者联合应用双歧杆菌四联活菌片、乳果糖和谷氨酰胺进行术前准备，术后继续口服双歧杆菌四联活菌片和谷氨酰胺，结果显示，试验组术后肛门排气时间及进食时间均短于对照组，术后住院天数及住院总费用均少于对照组，腹泻腹胀的发生率低于对照组(均P<0.05)，提示围术期联合应用这3种药物的患者术后胃肠功能恢复优于接受常规围术期干预的患者，且术后腹泻腹胀的发生率更低，患者的术后住院天数和住院总费用减少。这是因为乳果糖是肠道微生态制剂，但其作为营养底物为双歧杆菌等肠道微生物所利用，促进肠道益生菌的生长，增强肠道有益菌在维持肠道菌群平衡的作用；双歧杆菌和乳果糖这两种肠道微生态制剂有协同作用，可作为复合肠道微生态制剂围术期应用于结直肠癌患者；谷氨酰胺作为肠黏膜营养物质，可使受损肠道黏膜修复更快，与肠道益生菌共同维持肠道黏膜屏障；复合肠道微生态制剂与谷氨酰胺联合应用，更利于结直肠癌患者术后的康复[16-18]。

谷氨酰胺的缺乏和肠道菌群的失调可使结直肠癌术后患者肠道黏膜屏障受损，菌群移位，肠道黏膜修复困难，免疫功能受损，术后应激反应加重[19-20]。CRP及IL-6是评价机体损伤程度的常用指标，本研究中，试验组患者第1、3、7天的术后血清CRP及IL-6水平呈下降趋势，且均低于对照组(P<0.05)，表明围术期补充肠道微生态制剂及谷氨酰胺有利于降低结直肠癌患者术后的炎症反应，这与杨林等[21]研究结果相似。

综上所述，围术期联合应用复合肠道微生态制剂与谷氨酰胺有利于维持结直癌术后患者的肠道菌群平衡，保护患者肠道黏膜屏障功能，从而降低术后炎性反应及并发症发生率，促进患者术后康复，节省住院费用。