真实世界中丹参川芎嗪注射液治疗高血压合并脑梗死人群的临床用药特征分析❋

张利丹， 高 阳， 谢雁鸣△， 杨云云

(1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所， 北京 100700；2.中国人民大学统计学院， 北京 100872)

丹参川芎嗪注射液是治疗闭塞性脑血管疾病安全有效的药物之一，由丹参及川芎嗪组成，2味药均具有强大的活血化瘀功效，被用于多种心脑血管疾病的治疗[1]。现代药理学研究表明，盐酸川芎嗪可抑制血小板聚集、扩张小动脉，具有改善微循环、抗氧化、拮抗钙离子及抗纤维化等作用；丹参素对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用，能够抑制血小板聚集，改善全身各脏器的微循环障碍，抗动脉粥样硬化及降血脂[2]。丹参川芎嗪注射液综合二者功效，临床主要用于闭塞性脑血管疾病，如脑供血不全、脑血栓形成、脑栓塞及其他缺血性心血管疾病等。

高血压与脑梗死之间关系密切。研究表明，高血压最主要的并发症之一即为脑梗死。脑梗死为高血压人群最主要的心血管风险，目前我国治疗高血压的主要目标仍是预防脑梗死[3]。血压的持续升高导致颅内动脉硬化，从而形成脑梗死的病理基础，因此对高血压合并脑梗死人群进行防治具有特殊意义。

本研究采用关联规则方法对全国12家大型三级甲等医院信息系统(hospital information system,HIS)采集的电子医疗数据进行回顾性分析，从用药人群的基本信息、诊断信息、用药信息及联合用药等方面进行统计描述与关联规则分析，了解真实世界中我国丹参川芎嗪注射液治疗高血压合并脑梗死患者的临床特征，并为后续提高临床用药合理性提供参考与借鉴。

1 材料与方法

1.1 数据来源

本研究数据源自中国中医科学院中医临床基础医学研究所基于全国多家三级甲等医院HIS所构建的数据仓库，选取该数据仓库中1153例使用丹参川芎嗪注射液同时被诊断为高血压和脑梗死的住院患者信息，包括基本信息、诊断信息、医嘱信息及联合用药4个模块。

1.2 数据标准化

由于本研究数据源自全国不同中西医院，参照标准亦有所不同，故需将所获数据进行规范化统一处理以便进一步统计。具体步骤为：以全国教材《诊断学》[4]与《中医诊断学》[5]为蓝本，对患者的诊断信息进行标化处理；以国际疾病标准ICD-10[6]与国际药品分类标准ATC编码[7]分别对合并疾病与合并用药进行标化处理，最后将数据库中的错误与重复数据进行删除。

1.3 统计学方法

本研究使用国际标准数据统计分析软件SAS9.4完成基本的描述性统计分析以及相关系数计算，并使用电子表格软件excel进行辅助作图。联合用药方面，使用 Apriori算法进行模型建立，使用Clementine12.0来实现药物的关联分析。

1.4 分析内容

主要包括对使用丹参川芎嗪注射液的高血压合并脑梗死患者一般信息进行分析获得基本人口学特征，对中西医诊断情况进行分析获得合并疾病分布信息，对医嘱记录中药品单次使用剂量、使用频次、使用溶媒、用药途径、用药疗程等进行分析获得患者具体用药情况和联合用药特征。

2 结果

2.1 患者基本信息

表1示，本研究1153例使用丹参川芎嗪注射液的高血压合并脑梗死患者中，年龄中位数为74岁，65岁以上共813例占总人次的70.51%，男性(738例占65.54%)多于女性(388例占34.46%)，男女比例为1.9∶1；患者职业分布中体力劳动者占多数(1088例占94.36%)，入院病情以一般为主(993例占88.82%)；15～28 d的住院天数最常见(437例占37.90%)，单次剂量中(5,10 mL)最多(629例占54.60%)，用药疗程为14～28 d者多见(442例占39.01%)。使用丹参川芎嗪注射液的高血压合并脑梗死患者常合并有冠心病、糖尿病、代谢性疾病、炎性疾病等。

表1 1153例使用丹参川芎嗪注射液的高血压合并脑梗死患者基本信息

2.2 丹参川芎嗪注射液与中西药名称和药理作用的联合使用特征

表2、3示，由关联规则分析可知，真实世界中丹参川芎嗪注射液治疗高血压合并脑梗死时，最常与阿司匹林肠溶片、红花黄色素等中西药物联合使用；联合中西药药理作用方面，最常与抗凝溶栓及抗血小板药、活血化瘀剂等联合使用。

表2 丹参川芎嗪注射液治疗高血压合并脑梗死联合用药中西药物比较(前10位)

表3 丹参川芎嗪注射液治疗高血压合并脑梗死联合用药药物类别比较(前10位)

2.3 丹参川芎嗪注射液联合用药的关联规则分析

作为数据挖掘的常见方法之一，关联规则分析体现了一个个体与其他不同个体间相互关联、相互依存的特征，在中医药领域，目前多用来探究经典名方的药物配伍等规律[8]。关联规则分析方法中，置信度与支持度共同为量化标准，置信度表示相互之间规则的强弱，支持度表示在关联规则中的频度[9]。通过一个事件的发生，以此来推测另一事件的发生，称之为置信度(药物β的使用以药物ɑ的使用为基础)，体现药品间关联规则的可靠性与强度；一个事件与另一个事件同时发生，称之为支持度(药物ɑ和药物β同时使用)，体现药品间关联规则的重要性与频度Confidence(ɑ→β)=P(ɑ/β)[10]。本研究提取使用丹参川芎嗪注射液的高血压合并脑梗死患者所服用的中西药物进行药物间关联分析，对其联合使用情况进行深入挖掘与探索。

2.3.1 丹参川芎嗪注射液联合2种中西药物的关联规则分析 表4、5示，分析丹参川芎嗪注射液治疗高血压合并脑梗死病联合2种中西药物情况可知，最常与阿托伐他汀钙胶囊+阿司匹林肠溶片、便秘舒胶囊+红花黄色素等中西药物联合使用；中西药药理作用方面，最常见组合为降脂药+抗凝溶栓及抗血小板药、清热剂+活血化瘀剂等。

表4 丹参川芎嗪注射液联合2种中西药药理作用关联规则比较(前10位)

表5 丹参川芎嗪注射液联合2种中西药药理作用关联规则比较(前10位)

在使用丹参川芎嗪注射液的基础上，使用粗实线代表药物间联合使用频率≥12.5%，虚线代表药物间联合使用频率≤6.18%，细实线代表联合使用频率介于两者之间。图1示，丹参川芎嗪注射液与阿司匹林肠溶片、阿托伐他汀钙胶囊、肌苷片、缬沙坦氨氯地平片(I)、左卡尼汀注射液、红花黄色素联合使用较为常见。

注：1.红花黄色素；2.消栓；3.醒脑静注射液；4.便秘舒胶囊；5.麝香保心丸；6.阿司匹林肠溶片；7.阿托伐他汀钙胶囊；8.左卡尼汀注射液；9.缬沙坦氨氯地平片(I)；10.肌苷片

2.3.2 丹参川芎嗪注射液联合3种中西药物的关联规则分析 表6、7示，分析丹参川芎嗪注射液治疗高血压合并脑梗死病联合3种中西药物情况可知，其最常与阿托伐他汀钙胶囊+左卡尼汀注射液+阿司匹林肠溶片、复方甘草+速效救心丸+麝香保心丸等中西药物联合使用；中西药药理作用组合方面，最常见的组合为降脂药+用于心血管疾病的其他药物+抗凝溶栓及抗血小板药、活血化瘀剂+解表剂+祛痰剂等。

表6 丹参川芎嗪注射液联合3种中西药品种名称关联规则比较(前10位)

表7 丹参川芎嗪注射液联合3种中西药药理作用关联规则比较(前10位)

在使用丹参川芎嗪注射液的基础上，使用粗线表示药物间联合使用频率≥42.8%，虚线表示联合使用频率≤11.4%，细实线表示药物间联合使用频率介于两者之间。图2示，丹参川芎嗪注射液与降压药、降脂药、抗凝溶栓及抗血小板药、血管扩张药，用于心血管疾病的其他药物、活血化瘀剂联合使用较为常见。

注：1.活血化瘀剂；2.清热剂；3.解表剂；4.祛痰剂；5.泻下剂；6.降脂药；7.抗凝溶栓及抗血小板药；8.血管扩张药；9.用于心血管疾病的其他药物；10.降压药

3 讨论

本研究对全国12家三甲医院中1153例使用丹参川芎嗪注射液治疗高血压合并脑梗死患者信息进行分析后得知，患者平均年龄72.26岁，65岁以上老年人最多，共813例占总人次的70.51%，男性多于女性，男女比例为1.90∶1。研究表明，高血压与脑梗死的发病特点为发病率随着年龄增长而增加，男性高于女性[11，12]，存在显著的性别差异，可能与男性承担社会家庭压力大、吸烟饮酒等不良生活方式及女性雌激素的保护作用有关[13]。住院天数以15～28 d多见，可能与脑梗死急性期病程特点和治疗疗程有关，脑梗死在2周后由急性期转入恢复期，通常采用控制高危因素、进行出院康复治疗等方案为主[14]。

由关联规则分析结果可知，真实世界中丹参川芎嗪注射液治疗高血压合并脑梗死病时往往中西药物联合使用，最常与阿司匹林肠溶片、阿托伐他汀钙胶囊、肌苷片、缬沙坦氨氯地平片(I)、左卡尼汀注射液、红花黄色素等联合使用。临床药理作用方面，与降压药、降脂药、抗凝溶栓及抗血小板药、血管扩张药、用于心血管疾病的其他药物及活血化瘀剂联合使用较为常见，反映出高血压合并脑梗死临床治疗以西药为主、中药为辅的特点[15]。另一方面，丹参川芎嗪注射液与以上中西药物治疗方案的联合应用，也体现了旨在提高临床总治愈率、改善临床症状、抑制病情发展、提高患者生活质量、延长生存时间的使用目的。

研究发现，1153例患者中共有507例患者使用丹参川芎嗪注射液，单次用药剂量>10 mL(药品说明书5～10 mL)，占总样本量的44.01%。根据共识建议[16]，丹参川芎嗪注射液中盐酸川芎嗪与丹参素均有活血化瘀功效，因此对脑出血、快速心律失常等出血倾向患者禁用[17]。本研究的1153例患者中，西医诊断为心律失常的共41例占3.56%，诊断为脑出血的共18例占1.56%；同时发现存在无适应证用药现象，如外科医生用于骨关节病、运动障碍性疾病、消化道疾病等。药品说明书通过大量规范化临床试验及药理学研究验证，也是临床医生、患者用药的依据，未经过研究证明的用量与用法可能带来极大风险[18]，因此建议临床医生严格在中医辨证论治原则指导下使用，以避免发生不良反应。

综上所述，通过分析中国中医科学院中医临床基础医学研究所HIS数据仓库所纳入的全国12家三级甲等医院信息系统数据，发现丹参川芎嗪注射液治疗高血压合并脑梗死的人口学特征为老年人比重最大，男性多于女性，职业分布重体力劳动者最多，临床用药表现为常与降压药、降脂药、抗凝溶栓及抗血小板药、血管扩张药及用于心血管疾病的其他药物及活血化瘀剂联合使用，同时也发现存在着超说明书使用等不规范用药现象，建议临床大夫今后在临床使用中应更加谨慎，严格按照说明书规范进行治疗。

本研究使用数据及分析方法真实可靠，反映了临床使用丹参川芎嗪注射液治疗高血压合并脑梗死疾病的临床实际情况，但由于HIS提供的回顾性数据中存在信息混杂甚至缺失等现象。另外由于所纳入的12家医院中西医院较多，存在部分中医诊断信息缺失情况，也是本研究的局限所在。因此得出的结论应谨慎参考，仍需结合前瞻性研究方可得出最终结论。

有研究者提出，对真实世界数据挖掘分析的目的是发现诊断与治疗的内在规律、促进药品管理，并用以进一步辅助临床合理用药，促进医院整体运行与发展[19]。希望本研究中对丹参川芎嗪注射液合并用药的分析，能够为广大中医药研究同行及临床医生提供参考。近年来出现多篇报道表明中药注射剂存在多种不良反应，认为不规范的合并用药为主要原因之一[20]，因此建议临床医生在治疗的同时应重视用药安全，加强中医诊断与辨证施治，谨慎联合用药。