冠心病痰湿证临床诊断标准诊断效能评价与阈值修订❋

周聪慧， 杨 燕， 王传池， 江丽杰， 张新淼， 赵福海， 张松峰， 陈智龙， 王昃睿， 胡镜清△

(1.南京中医药大学， 南京 210023；2.中国中医科学院中医基础理论研究所， 北京 100700；3.中国中医科学院中医临床基础医学研究所， 北京 100700；4.中国中医科学院西苑医院， 北京 100091；5.福建中医药大学附属人民医院， 福州 350004；6.黄石市中医医院， 湖北 黄石 435000；7.襄阳市中医医院， 湖北 襄阳 441000)

最新流行病学调查研究表明，痰湿证在冠心病稳定期患者中的比例高达75.1%[1]，因此提高冠心病痰湿证的临床诊断水平具有重要意义。但既往冠心病痰证相关诊断标准存在诊断条目缺乏权重、诊断阈值确定缺乏客观依据等问题[2]。本团队前期建立了名称规范、分层量化的《冠心病痰湿证临床诊断标准》(已于2017年发布中华中医药学会团体标准，T/CACM 014-2017)[3]。为评价该标准的诊断效能，已开展了前瞻性诊断试验研究，并据此提出修订诊断阈值建议。该研究已通过中国中医科学院中医基础理论研究所伦理委员会审核批准，批件号2019EC-KY-009。

1 资料与方法

1.1 研究对象

采用方便抽样(convenient sampling)方法，选择2019年11月至2020年8月来自中国中医科学院西苑医院、福建中医药大学附属人民医院、湖北省黄石市中医医院、襄阳市中医医院等单位的门诊、住院冠心病稳定期患者作为研究对象。

1.2 冠心病诊断标准

冠心病诊断标准釆用国际心脏病学会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及标准》[4，5]制定：经冠状动脉造影证实至少有一支冠脉血管狭窄≥50%，或冠状动脉CT血管造影(即冠脉CTA)证实，或既往有陈旧心梗病史，或心电图有病理性Q波，或有心电图负荷试验及放射性核素检查支持。

1.3 纳入标准

年龄35～85岁；符合冠心病诊断标准；冠心病稳定期(参照《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》《稳定性冠心病诊断与治疗指南》制定：临床表现为隐匿型冠心病、稳定型心绞痛或急性冠脉综合征超过1个月病情稳定者)[6，7]；签署知情同意书并自愿参加本研究者。

1.4 排除标准

近1周内有感染、发热、创伤、烧伤、手术史的患者或活动性结核病或风湿免疫疾病患者；慢性阻塞性肺疾病急性加重期或肺心病或呼吸衰竭患者；合并脑血管病急性期和亚急性期患者；合并造血系统或恶性肿瘤等严重原发性疾病；脏器移植患者；严重的精神障碍患者(感知障碍、思维障碍)；语言表达困难或者理解能力较差者；孕妇、哺乳期妇女；研究者认为存在不适合参加本研究的其他情况。

1.5 研究设计

1.5.1 待评价标准 待评价标准为《冠心病痰湿证临床诊断标准》[3]。该标准中的诊断阈值经核心工作组多轮讨论确定为“≥6分”，具体研究方法见课题组前期发布的文献[8]。

1.5.2 参考标准 由2名副高及以上临床医师根据临床经验分别进行冠心病痰湿证辨证，以两者共同辨证结论作为参考标准。两者意见不一致时，由第3名副高及以上医师同前2名医师共同协商，以最终得出的诊断结果作为参考标准[9，10]。

1.5.3 双盲法临床观察 为尽可能避免对评价结果造成偏倚，本诊断性试验采用双盲法比较待评价标准和参考标准，所有研究对象均接受待评价标准和参考标准诊断，在试验结束前，所有研究者均不知待评价标准和参考标准的诊断结果，研究对象亦不知研究者对自己的辨证结果。

1.5.4 数据管理 应用EpiData3.1建立数据库，采用双人双录入进行数据录入。由2人独立完成纸质表数据的录入，对2份数据库进行一致性核查，对核查报告不一致的结果值，翻阅原始纸质表逐项核对并予以改正，以确保EpiData数据库与原始纸质表中的数据一致。

1.6 统计学方法

根据待评价标准和参考标准的诊断结果构建诊断性试验四格表(见表1)，分别计算诊断效能各项指标，包括敏感度、特异度、准确度、诊断优势比等。同时，采用IBM SPSS Statistics 25.0软件对研究数据绘制受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve，ROC)，列出所有诊断界点的敏感度、特异度，根据约登指数(Youden index)的最大值判断最佳诊断阈值。

表1 诊断性试验四格表

1.7 样本量估计

按照估计总体率的样本含量估算方法，分别计算痰湿证组样本含量n1和非痰湿证组的样本含量n2，δ为容许误差。

公式[11]：

假设Sen=80%，Spe=90%，α=0.05，Zα=1.96(双侧)，δ=0.10，计算所得痰湿证组应有62例，非痰湿证组应有35例，共计97例。考虑20%无应答率，最终样本量确定为116例。

2 结果

2.1 研究对象一般情况

根据STARD 2015指南[12]推荐的流程图制定研究流程。图1示，本研究共招募到152例研究对象，因其中25例研究对象不符合纳入排除标准，2例研究对象未完成待评价标准全部诊断条目的评价予以排除，最终纳入合格研究对象125例。125例合格研究对象中，男性78例，女性47例，平均年龄(66.50±9.34)岁，其中最小42岁，最大85岁，平均BMI为(24.75±2.91)kg/m2。冠心病病程平均(3.35±5.38)年，其中最短1年，最长32年。冠脉无支架置入的冠心病患者有46例(36.8%)，曾行支架置入的患者有79例(63.2%)，其中支架置入数量为1个的有41例，2个支架有23例，3个及以上有15例。NYHA心功能分级情况为，心功能I级患者70例(56%)，心功能Ⅱ级患者42例(33.6%)，心功能Ⅲ级患者11例(8.8%)，心功能IVa级患者2例(1.6%)，无心功能IVb级患者入组。平均每例研究对象实施待评价标准和参考标准的间隔时间为123.05 min，间隔时间内研究对象均未发生不良事件。

注：1.由2名副高及以上医师根据临床经验分别进行冠心病痰湿证辨证，以两者共同辨证结论作为参考标准。意见不一致时，由第3名副高及以上医师同前2名医师共同协商，以最终得出的诊断结果作为参考标准; 2.STARD 2015指南推荐的流程图中待评价标准诊断后包括阴性、阳性、不确定3种结果，本研究评价的冠心病痰湿证临床诊断标准采用指标累计赋分的方式，诊断结果明确，不存在“诊断结果不确定”的情况

2.2 冠心病痰湿证临床诊断标准诊断效能评价

冠心病痰湿证临床诊断标准对125例研究对象的诊断结果为“痰湿证”组76例，“非痰湿证”组49例。参考标准的诊断结果为“痰湿证”组100例，“非痰湿证”组25例。表2示，分析诊断四格表得出，该标准目前诊断效能为敏感度、特异度和准确度分别为67%、64%和66.4%，阳性、阴性预测值分别为88.16%和32.65%，阳性、阴性似然比分别为1.86和0.52，诊断优势比为3.61，约登指数为0.31。

表2 冠心病痰湿证临床诊断标准与参考标准诊断结果比较(例)

2.3 冠心病痰湿证临床诊断标准阈值修订

图2表3示，利用诊断试验数据绘制ROC曲线，结果表明，曲线下面积(AUC值)为0.835，95%置信区间(confidence interval, CI)为(0.724～0.946，P<0.01)，差异有统计学意义。计算所有诊断界点的敏感度、特异度，可知约登指数最大值为0.62，与其相对应的诊断界点为4.5分。表4示，由于标准的诊断条目权重及累计赋分为整数，综合比较前后约登指数(诊断阈值取4分时，约登指数为0.58；诊断阈值取5分时，约登指数为0.62)后，将冠心病痰湿证临床诊断标准的诊断阈值修订为“≥5分”。修订诊断阈值后，冠心病痰湿证临床诊断标准对125例研究对象的诊断结果为“痰湿证”组97例，“非痰湿证”组28例，参考标准的诊断结果不变。表5示，分析诊断四格表得到修订阈值后该标准的诊断效能，具体为敏感度、特异度和准确度分别为90%、72%和86.4%，阳性、阴性预测值分别为92.78%和64.29%，阳性、阴性似然比分别为3.21和0.14，诊断优势比为23.14，约登指数为0.62。

图2 痰湿证诊断标准受试者工作特征曲线(Receiver Operator Characteristic Curve，ROC曲线)

表3 痰湿证诊断标准受试者工作特征曲线下面积(Area Under Curve，AUC)

表4 痰湿证诊断标准在不同诊断界点的敏感度、特异度及约登指数

表5 修订诊断阈值后痰湿证诊断标准与参考标准诊断结果比较(例)

2.4 冠心病痰湿证临床诊断标准修订前后诊断效能比较

表6示，修订阈值后该标准的敏感度、特异度、准确度均较修订前明显提高。

表6 冠心病痰湿证临床诊断标准修订前后诊断效能比较

2.5 冠心病痰湿证临床诊断标准(修订)

表7示，经过诊断试验，对冠心病痰湿证临床诊断标准的诊断阈值进行修订。

表7 冠心病痰湿证临床诊断标准(修订)

3 讨论

本研究通过诊断性试验调整冠心病痰湿证临床诊断标准的诊断阈值，反映出更好的诊断效能。冠心病痰湿证临床诊断标准前期的诊断阈值通过多轮核心专家组的反复讨论确定，在此基础上通过开展基于冠心病稳定期患者的诊断试验研究对该标准的诊断效能进行评价。数据分析结果表明，冠心病痰湿证临床诊断标准ROC曲线下面积为0.835(95%CI为0.724～0.946，P<0.01)，表示冠心病痰湿证诊断标准对该证的诊断有较好的价值和准确性；诊断阈值修订前，该标准的诊断敏感度、特异度及准确度分别为67%、64%和66.4%，根据约登指数(0.62)对应的最佳诊断界点修订阈值为“≥5分”后，该标准的敏感度、特异度及准确度分别达到90%、72%和86.4%，较之前得到明显提升，表现出较高的诊断效能；阈值修订后该标准的阳性预测值为92.78%，证明该标准具有较高的临床应用价值，诊断优势比为23.14，说明该诊断试验的判别效果较好。

本研究评价的冠心病痰湿证临床诊断标准对既往冠心病痰证相关诊断标准存在的以下问题做出了改进：一是临床上对证诊断标准进行科学评价和验证的研究较少[13]且不够深入，导致目前证诊断标准的权威性、公认度较低。本研究为严谨科学的诊断试验研究，采用经验丰富的两名中医专家的一致诊断结果作为参考标准，在当前中医证研究领域受到广泛认可[14，15]，并采用ROC曲线分析证明了标准的诊断价值，给出了足够论证强度的证据，使中医临床工作者认识了新建立的冠心病痰湿证诊断标准的真实性和可靠性；二是既往标准的形式主要采用定性描述方式，将简单罗列的症状或体征作为标准[16-27]，主要依据医生的个人临床经验进行辨证与诊断，缺乏症状体征等条目的权重和阈值，存在较大的诊断主观性[28]，因此标准的推广应用难度较高。而近10余年来逐渐兴起的证诊断标准量化研究[29，30]，使标准的实用性随之有所提高。本标准经过科学、严谨的标准研制规范与方法明确的诊断条目权重，实现了标准的量化分层，并通过诊断性试验进一步修订了诊断阈值。

本研究通过冠心病痰湿证诊断标准的评价与修订研究，增强了临床诊断冠心病痰湿证的可操作性及可重复性，为临床冠心病辨证提供指导和辅助工具的同时，也为中医证诊断标准的科学研究提供了示范。证诊断标准的科学验证是推广应用的前提[31]，开展诊断性试验是当前中医证诊断标准诊断效能评价的最佳选择，唯有及时对标准进行评价与修订，不断在临床应用中迭代升级，才能避免标准束之高阁。

同时本研究也有其自身的局限性，包括方便抽样法可能导致的选择偏倚，涉及的研究对象皆为冠心病稳定期患者，暂未纳入冠心病其他阶段患者，如急性冠脉综合征、冠心病心力衰竭等，研究结果的外推性有待提高，未来还将完善方法学并扩大研究对象纳入范围及样本量，继续开展冠心病痰湿证诊断标准的临床应用与评价工作，进一步完善并优化标准。