CT纹理分析列线图诊断结肠癌肠外浸润的价值

王晗，陈雨清，郭盛仁，陈光强

1.南京大学医学院附属鼓楼医院超声诊断科，江苏 南京 210009；2.徐州医科大学附属医院超声科，江苏 徐州 221000；3.苏州大学附属第二医院影像诊断科，江苏 苏州 215008；*通信作者 郭盛仁 gshrgcm@21cn.com

术前判断结肠癌是否突破作为保护屏障的浆膜层对治疗方案的选择尤为重要[1]，结肠癌穿透脏层腹膜为T4期[2]，应辅以放化疗[3-4]。结肠癌术前最常用的分期方法为CT结肠成像[5-6]，但脂肪组织炎性浸润与癌性侵犯在CT征象中有很多相似之处，表现为肠壁浆膜面毛糙、肠周脂肪间隙模糊等，导致T分期误判[7]。肿瘤CT纹理分析通过计算图中各像素局部特征及其空间分布所得反映图像灰阶分布特征、空间特征及像素关系对医学图像中像素分布进行数学分析，获取量化病灶异质性的相关参数，为肿瘤异质性的评估提供无创影像学生物标志[8]。列线图通过平面坐标中互不相交的线段反映多个变量之间的函数关系，并将这些关系进行定量分析，预测临床事件的概率[9]。本研究拟探讨CT纹理分析列线图（Nomogram模型）鉴别结肠癌肠外浸润的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2017年10月—2018年10月苏州大学附属第二医院收治的结肠癌。纳入标准：①CT检查前未接受相关治疗；②CT图像肠周脂肪呈浸润改变，即表现为肠壁浆膜/外膜毛糙，伴或不伴索条及结节状突出，肠周脂肪间隙密度增高；③所取手术标本切片的层面与CT图像肠周呈浸润改变的层面保持一致，明确诊断有无肠周脂肪癌性侵犯。最终纳入100例，手术标本按所取CT扫描层面共获100个石蜡切片，肠周组织癌性侵犯50例、炎性浸润50例。收集患者资料及肿瘤实验室检查结果。

1.2 CT检查 采用GE 64排螺旋CT（Discovery CT750 HD）。检查前2 d清淡饮食，检查前一晚口服适量泻药（200 ml 10%甘露醇注射液+200 ml温水）清洁肠道，检查当日口服温水2 000 ml。扫描范围：膈顶到耻骨联合下缘。扫描参数：准直器0.625 mm，管电压120 kV，自动毫安技术，层厚5.0 mm，层间距5.0 mm。先平扫，增强扫描采用双筒高压注射器经肘静脉注射对比剂优维显370，剂量0.5 gI/kg，速度3 ml/s。然后于自动触发技术（阈值150 Hu）后第7秒获取动脉期图像、动脉期后第35秒获取静脉期图像、静脉期后第120秒获取延迟期图像。

1.3 图像纹理分析 在PACS工作站将所有患者0.625 mm薄层CT图像以DICOM格式导出，导出时调整窗宽窗位使图像保持肠周脂肪间隙显示最优化。2名医师采用MaZda 4.7提取图像直方图和灰度共生矩阵纹理特征，每例图像测量3次取平均值。感兴趣区（ROI）置于呈浸润改变的病变肠周脂肪间隙处（肠壁浆膜或外膜毛糙，肠周脂肪间隙密度增高，伴或不伴有索条，或病灶呈结节状突出肠壁外）[5,10]，测量时避开伪影区及肉眼可辨的血管。ROI的大小及形状根据病变范围而定，先勾画病灶显示清晰时相的ROI，再将ROI复制到其他时相，错位的部分进行微调，以减少不同时相ROI勾画误差（图1）。提取的纹理特征有，①直方图参数：包括平均值、方差、偏度、峰度、第1、10、50、90、99百分位数值（P1、P10、P50、P90、P99）。②灰度共生矩阵参数：二阶距能量、对比度、自相关、平方和、逆差矩、均和、平方和、熵和、熵、变异数差、熵差。

图1 男，76岁，横结肠中分化腺癌，侵及固有肌层外纤维脂肪组织，ROI置于肠周脂肪间隙密度增高处（箭）

1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0软件。定性资料采用χ2检验；符合正态分布的定量资料以±s表示，非正态分布的定量资料以M（Qr）表示。用组内相关系数（ICC）评估2名医师提取纹理特征的一致性，ICC＞0.80表明一致性好，可重复性高，后续分析采用第1名医师的数据；用Pearson相关系数（r）评价纹理特征间的相关性，|r|≥0.9表明两组纹理特征相关性高，后续分析采用受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）大的纹理特征；最终筛选出的纹理特征进行独立样本t检验（符合正态分布）或Mann-WhitneyU检验（不符合正态分布）。绘制差异有统计学意义的纹理参数ROC曲线确定截断值，AUC衡量鉴别效能。

将肠周脂肪炎性浸润和癌性侵犯列为分类响应变量，所筛选出的参数作为自变量构建多因素Logistic回归模型，绘制列线图将模型可视化，绘制ROC曲线评估诊断效能，绘制校准曲线验证预测癌性侵犯和实际侵犯的一致性。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料比较 两组患者性别、年龄及肿瘤所在部位差异均无统计学意义（P＞0.05）；肿瘤指标CA50、CA199比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组结肠癌患者临床基本资料比较

2.2 纹理参数对比 剔除高相关性（|r|≥0.9）的纹理特征后，可重复性高（ICC＞0.80）的纹理特征为静脉期P90（ICC=0.805）、静脉期熵（ICC=0.809）、延迟期变异数差（ICC=0.804）。癌性侵犯组3个纹理参数与炎性浸润组比较，差异均有统计学意义（P均＜0.001，表2），各参数鉴别肠周脂肪浸润征象AUC均＞0.7，以静脉期熵鉴别诊断效能最佳，AUC达0.89（表3）。

表2 两组间相关性高的纹理参数（±s）

表2 两组间相关性高的纹理参数（±s）

组别例数静脉期P90静脉期熵延迟期变异数差癌性侵犯组 50 81.8±13.3 2.14±1.36 3.06±1.52 2.15±0.86 t值 6.9 8.8 3.7炎性浸润组50 63.1±13.5 1.88±0.15 P值＜0.001＜0.001＜0.001

表3 纹理参数鉴别肠周脂肪浸润征象的ROC曲线分析

2.3 回归建模的诊断效能 上述纹理特征纳入多变量Logistic回归模型，绘制列线图将模型可视化（图2A），通过叠加计算每例患者均可得1个总分，总分越高，发生肠周脂肪癌性浸润的风险越高，AUC为0.91（图2B），准确率为84.0%，敏感度为84.0%，特异度为84.0%；校准曲线显示，预测浸润和实际浸润一致性较高（图2C）。

图2 多变量Logistic回归模型绘制列线图。A.基于Logistic回归建模绘制的Nomogram，在各特征横轴上分别进行定位，绘制一条到分数值的垂直线，该垂线在分数轴上的交点即为变量的分数，将每个变量的分数求和得到总分，将总分做一垂线于风险轴上，交点处的分数即为该患者肠周脂肪癌性侵犯的可能性；B.基于增强CT纹理分析的多因素Logistic回归分析的ROC曲线；C.Nomogram预测肠周脂肪肿瘤侵犯的校准曲线（X轴为发生癌性浸润列线图预测概率，Y轴为发生癌性浸润实际概率），45°灰线表示理想预测性能，非45°蓝线表示列线图的实测预测性能，预测蓝线越靠近理想灰线，列线图的预测性越好

3 讨论

纹理分析较常规影像可提供影像图像客观定量信息，避免医师主观因素的干扰。目前纹理分析常用统计法提取纹理图像统计特征，分为一阶和二阶测量，一阶统计基于直方图分析方法描述像素值的灰度分布情况；二阶统计基于空间灰度依属法或共生矩阵描述两像素强度之间的关系[11]。尽管纹理特征代表不同含义，但解决特定临床问题时存在共性，反映共同的生理或病理机制，因而仅需选择性关注部分特征参数，在肠周脂肪组织癌性侵犯与炎性浸润的鉴别中，对|r|＜0.9的两组纹理特征，选取AUC值高的一组进行后续研究。剔除高相关性参数后，可重复性高、差异有统计学意义的纹理特征为静脉期P90、静脉期熵、延迟期变异数差，以静脉期熵鉴别效能最佳，AUC为0.89，熵的应用广泛，其值越大，肿瘤异质性越高[12-15]，熵值＞2.00提示发生肠周癌性侵犯可能性大；百分位数也可反映病灶细微变化，异质性越大，高百分位数值越大[16]。变异数差反映相邻像素对灰度值差异的方差，对比越强烈则变异数差越大。癌性侵犯与炎性浸润纹理参数差异的病理基础在于恶性肿瘤的生长通常伴有瘤周小血管的急剧增生[17]，以及肿瘤细胞大量浸润，淋巴引流系统遭到破坏，相比单纯的炎症反应脂肪组织成分复杂，这些微环境的变化难以被传统影像征象反映，纹理分析却可将其捕获放大[11,18]。

单序列单参数分析相对局限，联合多序列多参数提高了癌性侵犯与炎性浸润的鉴别效能，基于多参数Logistic回归模型绘制Nomogram，每个自变量的每种取值被赋予1个评分，通过总分与结局发生概率之间的转换函数计算患者发生肠周脂肪癌性浸润的概率，提高每例患者T分期的准确性，达到临床方案的个性化设计[19]。模型诊断准确率高达84.0%，AUC为0.91，校准曲线显示，癌性侵犯的预测和实际发生有较高的一致性。既往关于结肠癌分期的研究多集中在CT征象的定性分析，低张水灌肠低剂量多层螺旋CT对T分期的诊断准确度为74.0%[20]；定量研究中，陈吉虎等[21]测量能谱CT结肠癌肠周脂肪组织的碘浓度值诊断结肠癌浆膜受侵的敏感度为92.9%，但该研究侧重于诊断肠周脂肪间隙癌性侵犯的发生与否，未单独探讨难以鉴别的炎性浸润及癌性侵犯，因此基于CT纹理分析的Nomogram模型对肠周炎性浸润及癌性侵犯的鉴别更有益于临床分期。

本研究基于二维图像，仅研究单一层面，未在三维图像上对脂肪组织进行分割；由于病灶的异质性，二维的ROI可能会遗漏一些纹理特征信息。但三维图像分析在大样本研究中耗费时力，有研究表明，虽然多层体积分析可能更能代表肿瘤，但二维纹理分析结果较好[22]，且精简ROI选取的步骤更有利于临床推广应用[23]。本研究为单中心研究，样本量较小，可能导致偏倚，有待大样本前瞻性研究进一步分析。

总之，结肠癌侵犯肠周脂肪会致其纹理特征有别于单纯的炎性浸润，常规CT 图像纹理分析的Nomogram预测模型在两者的鉴别方面有很大的参考价值。