基于DWI的影像组学对急性缺血性卒中患者功能结局的预测

孙祎，王浩，朱杰，张远，宋彬

复旦大学附属闵行医院 上海市闵行区中心医院放射科，上海 201100；*通信作者 宋彬 sb72778@189.cn

卒中是全球人群死亡和残疾的主要原因之一[1]，是目前中国居民的第一大死亡原因[2]。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）约占卒中的80%[3]，AIS患者的康复是一个长期的过程，也是我国沉重的健康负担。预测AIS患者的功能结局，有利于判断患者的恢复潜能，可帮助优化患者管理并制定个体化的治疗及康复策略。

MRI已广泛用于卒中诊断，扩散加权成像（DWI）的表观扩散系数（ADC）可描述组织的扩散特征，AIS病灶区域的ADC值与临床功能结局显著相关[4]。然而，ADC值仅代表感兴趣区的平均值，并不能代表整个梗死病灶的特征。影像组学是影像学领域的一种新兴方法，该技术将影像学和人工智能相结合，可从图像上高通量提取定量特征，目前已经应用于预测肿瘤预后及评估治疗效果等[5-7]。一项基于DWI及灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）测定缺血半暗带的研究报道，缺血半暗带的影像组学特征是评估AIS患者临床结局的独立预测因子[8]。然而目前PWI序列的临床普及程度远不如DWI。本研究拟建立基于DWI影像组学特征的AIS预后的预测模型，并评估其预测价值，为AIS治疗决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2018年1月—2019年12月在我院诊断为AIS的患者的临床及影像学资料，纳入标准：①首发AIS；②入院后48 h内完成MRI检查；③年龄≥18岁；④签署知情同意书。排除标准：①脑出血；②创伤性脑损伤；③既往神经或精神疾病；④药物滥用史；⑤脑萎缩；⑥MR图像存在明显伪影。采用分层抽样法，将患者按7∶3随机分配至训练组及验证组。本研究经上海市闵行区中心医院伦理委员会批准（批准号2020-017-01K），所有患者均签署知情同意书。

1.2 临床资料收集 记录患者人口学特征、临床和影像学数据，包括年龄、性别、血压、血糖、梗死后出血、入院时基线美国国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评分（NIHSS基线）、入院后24 h NIHSS评分（NIHSS24h）[9]和90 d改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）

评分[10]。采用mRS评分作为预后判断指标，预后良好定义为mRS评分0、1、2分，预后不良定义为mRS评分3、4、5分[10]。

1.3 MRI采集 采用GE EXCITE HD 1.5T MR扫描仪，标准16通道头颈部线圈，进行头颅MR扫描。扫描参数，①T1WI：TR 2 259 ms，TE 25.4 ms，层厚5 mm，间距1.5 mm，视野（FOV）240 mm×240 mm，矩阵256×192；②T2WI：TR 5 582 ms，TE 111 ms，层厚5 mm，间距1.5 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩阵256×192；③T2-液体衰减反转恢复序列：TR 8 589 ms，TE 88.8 ms，层厚5 mm，间距1.5 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩阵256×192；④DWI：TR 3 203 ms，TE 83.9 ms，层厚5 mm，间距1.5 mm，FOV 240 mm×240 mm，b值取0和1 000 s/mm2，矩阵96×96。

1.4 梗死病灶分割 由2名分别具有6年和12年神经MR诊断经验的影像科医师采用盲法分别独立完成图像分析。使用ITK-SNAP软件（http://www.itk-snap.org），在DWI图像上手动逐层勾画急性缺血性病灶的感兴趣区（ROI）。并随机选取30例经图像分割后提取影像学特征，计算观察者组间和组内相关系数（ICC）。ICC＞0.75表示信度良好，并由该名医师完成其余入组图像分割。

1.5 特征提取 使用Artificial Intelligent Kit，A.K.应用平台，提取402个特征，包括42个直方图特征、11个灰度区域大小矩阵（grey-level size zone matrix，GLSZM）特征、15个形态学特征（包括梗死体积）、154个灰度共生矩阵（gray-level co-occurrence matrix，GLCM）特征和180个灰度游程矩阵（gray-level run length matrix，RLM）特征。

1.6 少数群体过度抽样 采用合成少数类过采样技术（synthetic minority over-sampling technique，SMOTE）对不平衡数据进行预处理，通过增加人工合成的少数样本降低随机过采样的过拟合可能性[11]。

1.7 特征选择、影像组学评分、临床模型和列线图的验证 使用R 3.5.1（http://www.r-project.org）进行特征选择及生成列线图。采用最大相关最小冗余（maximal relevanceand minimal redundancy，mRMR）算法进行特征选择；然后采用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法进一步选择最优特征子集，并采用十折交叉验证法进行验证，构建影像组学评分。

使用单因素Logistic回归分析筛选预后相关的临床因素（P＜0.05），建立相应的临床模型。然后结合临床因素和影像组学评分，通过多因素Logistic回归分析建立复合模型，并绘制临床-影像组学列线图。通过受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）评价列线图的预测效能。最后，使用决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）计算训练组和验证组中阈值概率范围的净受益，以评估列线图的临床应用价值。

1.8 统计学方法 计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用独立样本t检验。采用mRMRe包中的mRMR算法过滤具有高相关性和无冗余的辐射特征。采用Glmnet软件包中的LASSO Logistic回归选择最佳特征子集，构建影像组学模型。采用pROC包绘制ROC曲线。采用dca.R包绘制DCA曲线。采用ModeGood包绘制校准曲线，采用Hosmer-Lemeshow检验分析拟合优度。采用Delong检验评价模型间AUC的差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口统计学和临床特征 共纳入409例形成研究队列，其中328例（80.2%）预后良好，81例（19.8%）预后不良。训练组和验证组中，良好和不良功能结局患者梗死后出血差异均有统计学意义，训练组中两种结局患者的年龄差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 训练组和验证组的临床资料

2.2 单因素Logistic回归分析结果 纳入分析的临床因素包括性别、年龄、高血压、糖尿病、梗死后出血、NIHSS基线、NIHSS24h，经单因素Logistic回归分析显示，年龄（OR=1.057，P=0.002）及梗死后出血（OR=0.07，P=0.024）在预后良好及预后不良患者间差异有统计学意义。

2.3 影像组学特征预测AIS临床功能结局的效能最终于训练组中选择16个具有非零系数的影像组学特征（图1A～C）。结局较差患者的影像组学评分高于结局良好患者，差异有统计学意义（P＜0.005），见图1D。绘制ROC曲线评价影像组学评分预测良好和较差临床功能结局的准确性，在训练组和验证组中的AUC分别为0.79（95%CI0.70～0.87，P＜0.01）和0.84（95%CI0.71～0.98，P＜0.01），见图2。

图1 使用LASSO算法选择影像组学特征和影像组学特征的预测准确性。A.LASSO模型中的调节参数（λ）的选择；B.非零系数与¬调节参数（λ）；C.最终保留的非零系数特征；D.训练组和验证组中的影像组学评分分布

图2 使用ROC曲线评价影像组学模型预测AIS临床功能结局的准确性。A为训练组的ROC曲线；B为验证组的ROC曲线

2.4 临床预测模型建立 构建包含影像组学评分和临床特征（包括年龄、梗死后出血）预测因子的临床-影像组学列线图（图3A）。训练组和验证组中列线图的校准曲线见图3B、C。非显著性Hosmer-Lemeshow检验显示训练组和验证组的拟合优度检验差异无统计学意义（P＞0.05），表明未偏离拟合。ROC曲线显示，训练组和验证组列线图的AUC均高于影像组学模型及临床模型（图4）。

图3 用于预测AIS临床功能结局的临床-影像组学列线图（A），及其在训练组（B）和验证组（C）的校准曲线

图4 ROC曲线评价3种模型预测AIS临床功能结局的准确性。A为训练组的ROC曲线；B为验证组的ROC曲线

影像组学模型、临床模型和列线图的准确度、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值显示，列线图的预测性能优于影像组学模型和临床模型（表2）。

表2 3种模型预测AIS临床功能结局的效能

列线图的DCA见图5，表明当高风险阈值概率约在0.05～0.55时，列线图的净受益率高于其他模型。

图5 基于影像组学评分和列线图的决策曲线分析

3 讨论

本研究基于DWI序列提取影像组学特征，并与临床特征（年龄、梗死后出血）相结合，构建影像组学列线图，结果表明列线图预测AIS患者的临床功能结局方面具有良好的性能。

影像组学能够将医学图像转化为定量数据，并高通量提取影像组学定量特征，可全面挖掘病灶的内部特征，提供肉眼不可见的微观信息。但鲜有报道使用影像组学研究AIS的功能结局，本研究是少数关注基于影像组学预测AIS患者临床功能结局的研究之一。AIS患者发生神经系统和躯体症状并发症的概率较高，这些并发症会增加临床不良结局的风险。及时有效的诊断不仅有助于确定治疗方案，而且有助于预后评估。本研究结果有望成为一种评价AIS患者个体化预后的新方法。

DWI反映了组织内水分子的随机布朗运动，脑缺血时水分子从细胞外向细胞内移动，细胞外水量减少，水分子扩散下降使DWI信号增高[12]。DWI的ADC变化与AIS的出血转化与功能结局相关[13-14]。一项研究表明，基底动脉闭塞患者ADC与mRS评分呈负相关[15]。因此本研究选取DWI图像提取影像组学特征建立模型，在训练组和验证组中的AUC分别为0.79和0.84，提示对AIS的功能结局有良好的预测效能。

同时，本研究发现仅通过病灶的影像组学特征预测功能结局不够，因为除病灶本身的影像学特征外，还有多种临床因素可能与功能结局相关。既往研究指出，年龄、既往卒中史、早期神经功能障碍和病变部位等与卒中功能结局显著相关[16]。此外，也有研究表明，梗死后出血是AIS患者3个月内死亡的独立危险因素[17]。本研究显示梗死后出血、年龄在预后良好及不良组间有显著差异，与既往研究相符。此外，本研究将临床因素及影像组学特征结合建立列线图预测模型，该模型的预测性能优于影像组学模型和临床模型，并在验证组得到验证。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，存在选择偏倚，且采用内部验证，有待进行多中心、大样本量研究进一步验证模型的预测效能。其次，本研究未对梗死的病因及部位进行区分。再次，3种模型具有高特异度，但敏感度不高，可能与大多数患者（80.2%）具有良好的功能结局有关。

总之，本研究为预测AIS的预后提供了新的线索，基于DWI的影像组学可以准确预测AIS的临床功能结局。