派能达胶囊联合雄激素治疗慢性再生障碍性贫血对女性雄性化症状的改善

俞方泉 蒋志勇 高瑞兰 匡跃敏 朱 艳 陈岳华 李琳洁 欧阳桂芳

再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）简称再障，是一组由多种病因所致的骨髓造血功能衰竭性综合征，以骨髓造血细胞增生减低和外周血全血细胞减少为特征，主要临床表现为贫血，常伴有感染和出血[1]。在中国再障的发病率为0.74/105[2]。目前常规治疗方法为成分输血、雄激素、免疫抑制剂、造血促进剂、异基因造血干细胞移植，以及中医药治疗。雄激素作为促进造血的药物常用来治疗再障，有效率达60%～90%[3-5]，但通常引起女性雄性化副作用，包括毛发增多、发音变粗、喉结突出、月经减少等临床表现，使女性患者难以接受。浙江中医药大学附属第一医院从人参总皂苷分离出促进造血的有效部位一人参二醇组皂苷提取物，研制成中药5 类新药派能达胶囊，成分含量明确为5 个单体，成功获得国家药监局新药临床试验批件。Ⅰ期临床实验证明安全性良好，Ⅱa 期临床研究揭盲显示疗效良好而无明显副反应。我们前期的相关研究报道，采用派能达胶囊（240mg/d）部分代替雄激素（安特尔，从常规160mg/d治疗量减量至120mg/d），治疗慢性再障6 个月。结果显示，患者的外周血细胞计数与常规雄激素（160mg/d）治疗患者的血常规维持在相同水平[6-7]。在此基础上，本研究作为受资助课题，开展派能达胶囊代替半量雄激素治疗慢性再障的多中心临床研究，拟证明派能达胶囊能促进造血，亦能减轻女性患者雄激素应用所致的雄性化。鉴于目前国内外尚无有关女性再障患者雄激素治疗所致的雄性化症状的评价标准，本文探索性地设计符合临床实践的女性雄性化评分量表。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015 年7 月—2020 年5 月由5 家医院招募女性慢性再障患者共47 例（浙江省金华市人民医院29 例、浙江中医药大学附属第一医院5例、浙江省绍兴市第二医院3 例、浙江省丽水市中心医院8 例、浙江省宁波市第一医院2 例）。将受试患者通过随机数字表分为观察组（派能达治疗）26 例，对照组21 例。研究方案经课题负责单位浙江省金华市人民医院伦理委员会审查通过，伦理审批编号：（2005）伦审研第（002）号。

1.2 纳入标准（1）根据《血液病诊断及疗效标准（第3 版）》[8]诊断并经骨髓检查证实的女性慢性再障患者；（2）年龄18～75 岁；（3）自愿参加研究，在入组前均签署知情同意书；（4）符合《中药新药临床研究指导原则》[9]中气血两虚证型患者。

1.3 排除标准 备孕、妊娠、哺乳期妇女；严重心血管、肝、肾系统或精神疾病患者；合并严重感染，同时患有其他出血性疾病或恶性疾病患者。

1.4 治疗方法 观察组：采用派能达胶囊320mg/d+环孢霉素（新赛斯平）5mg·kg-1·d-1+雄激素（安特尔）80mg/d 口服。对照组：采用环孢霉素5mg·kg-1·d-1+雄激素160mg/d 口服，4 周为1 个疗程，共6 个疗程，所有患者均接受相应治疗并随访6 个疗程。（注：派能达胶囊由浙江中医药大学附属第一医院和中国宁波天真制药有限公司提供，4 号明胶胶囊，规格：每粒40mg，每天2 次口服，批号20150401。雄激素（安特尔）由法国Catalent France Beinheim S.A 公司提供，胶丸，规格：每粒含睾酮40 毫克，每天1 次口服，批号H20091047。环孢霉素（新赛斯平）由杭州中美华东制药有限公司提供，胶囊，规格：10、25、50mg，每天2 次口服，批号H10960121、H10960122、H10960123。

1.5 观察指标

1.5.1 血常规指标 治疗前后，检测两组患者血常规，主要观察白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板等指标的变化。

1.5.2 女性雄性化量化评分 设计类似于目前常用的中医临床证候评价的“中医症状的分级量化表”[9]。女性慢性再障患者在接受雄激素治疗后，通常会出现不同程度的雄性化，主要包括雄性化的毛发、声音、喉结突出和月经量的变化。本研究根据临床实际表现制定了女性雄性化评分量表，以期能较准确地评价其男性化程度。该量表的主要评分指标为毛发、声音、喉结、月经，分数将根据程度进行分级和量化评估，见表1。

表1 女性雄性化评分量表

1.5.3 生活质量评分 采用适合慢性病患者评估的中文版SF-36 量表进行生活质量评分[10-12]，量表包含了生理功能（PF）、生理职能（RP）、躯体疼痛（BP）、整体健康（GH）4 个维度来评估患者躯体健康（PCS），得分平均值即为PCS 得分；还有活力（VT）、社会功能（SF）、情感职能（RE）、精神健康（MH）4 个维度用以评估患者心理健康（MCS），得分平均值即为MCS 得分。各维度得分范围为0～100 分，其中单项得分越高，说明相应的生活质量就越好。

1.5.4 中医证候积分 根据《中药新药临床研究指导原则》纳入患者均属于气血两虚型[9]。其中证候指标包括：面色欠华、心悸头晕、神疲乏力、腰膝酸软、口渴思饮、潮热盗汗、形寒肢冷、大便干燥、大便溏烂、衄血，根据严重程度从0～3 分对中医症状进行评估和记录。

1.6 疗效标准

1.6.1 西医疗效标准 根据《血液病诊断及疗效标准（第3 版）》[8]进行疗效评价：基本治愈：无出血、贫血症状；女性患者血红蛋白浓度升高至100g/L，白细胞计数升高至4×109/L，血小板计数升高至80×109/L，随访6 个月无复发。缓解：无出血、贫血症状；女性患者血红蛋白浓度恢复至100g/L，白细胞计数升高至3.5×109/L，血小板计数有所升高，持续时间超过3 个月。明显改善：出血、贫血症状明显改善；与实验前1个月未输血时的平均值相比，血红蛋白浓度升高超过30g/L，且这种情况可以持续3 个月以上。以上评价结果必须以研究前3 个月无输血为前提。无效：外周血细胞计数和症状均未改变甚至恶化。其有效率计算公式为：总有效率（%）=（组内总例数-组内无效）/组内总例数×100%。

1.6.2 中医疗效标准 以中医症状评分下降率[9]评价治疗效果。痊愈：治疗后中医症状消失，评分下降95%以上。显效：中医症状改善，评分降低75%以上。有效：中医症状改善，评分降低30%以上。无效：无明显改善，甚至更差，评分下降不超过30%。

1.7 统计学方法 应用SPSS 22.0 软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（Q）]表示，统计分析包括组内前后比较及组间比较采用配对样本t 检验、非参数检验和单因素方差分析，计数资料采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组慢性再生障碍性贫血患者一般资料比较观察组与对照组年龄分别为（48.2±15.6）岁与（46.7±15.5）岁，病程分别为（23.3±21.5）月与（19.7±18.6）个月，两组间一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组慢性再生障碍性贫血患者治疗前后血常规变化比较 治疗前两组患者血常规比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组在治疗后血常规均有显著改善，白细胞、中性粒细胞和血小板计数，以及血红蛋白量均明显高于治疗前（P 均＜0.05）。治疗后观察组血常规与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组慢性再生障碍性贫血患者治疗前后血常规比较

2.3 两组慢性再生障碍性贫血患者女性雄性化评分比较 两组患者治疗后雄性化评分，观察组雄性化毛发、嗓音、喉结突出、月经量得分及雄性化总分均低于对照组（P 均＜0.01）。见表3。

表3 两组慢性再生障碍性贫血患者治疗后雄性化评分比较[分，M（Q）]

2.4 两组慢性再生障碍性贫血患者生活质量评分比较 两组患者治疗前、后用中文版SF-36 量表进行注：观察组予派能达胶囊联合环孢素及半量雄激素治疗；对照组予环孢素联合常规量雄激素治疗；与观察组比较，aP＜0.01注：观察组予派能达胶囊联合环孢素及半量雄激素治疗；对照组予环孢素联合常规量雄激素治疗；与治疗前本组比较，aP＜0.05，aaP＜0.01；与对照组治疗后比较，bP＜0.05生活质量评分，其中正常女性评分引入2001 年浙江大学医学院关于1688 例正常女性SF-36 得分结果作为标准组[10，13-14]。两组治疗前评分明显低于正常女性分值（P＜0.05）；经6 个疗程治疗后两组评分较治疗前明显升高（P＜0.05），其中观察组PF、BP、RE、MH 4 个维度接近正常女性分值（P＞0.05），而对照组仅BP 1 个维度接近正常女性分值（P＞0.05）。除BP、VT 2 个维度外，其他PF、RP、GH、SF、RE、MH 6 个维度以及PCS、MCS 观察组治疗后评分明显高于对照组（P 均＜0.05）。见表4。

表4 两组慢性再生障碍性贫血患者治疗前后SF-36 量表评分比较（分，）

表4 两组慢性再生障碍性贫血患者治疗前后SF-36 量表评分比较（分，）

注：观察组予派能达胶囊联合环孢素及半量雄激素治疗；对照组予环孢素联合常规量雄激素治疗；PF 为生理功能；RP 为生理职能；BP 为躯体疼痛；GH 为整体健康；PCS 为躯体健康；VT 为活力；SF 为社会功能；RE 为情感职能；MH 为精神健康；MCS 为心理健康；与正常女性比较，aP＜0.05；与本组治疗前比较，bP＜0.05；与对照组治疗后比较，cP＜0.05

2.5 两组女性慢性再生障碍性贫血患者中医证候疗效比较 治疗前，两组中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。6 个疗程治疗后，两组中医证候积分较治疗前均有明显下降（P＜0.05，P＜0.01），且观察组治疗后积分低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组女性慢性再生障碍性贫血患者治疗前后中医证候积分比较（分，）

表5 两组女性慢性再生障碍性贫血患者治疗前后中医证候积分比较（分，）

2.6 两组慢性再生障碍性贫血患者西医疗效比较经6 个疗程治疗后两组的西医疗效评估，观察组总有效率84.6%（22/26）；对照组总有效率81.0%（17/21），两组总有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 两组慢性再生障碍性贫血患者治疗后西医疗效比较[例（%）]

2.7 两组女性慢性再生障碍性贫血患者中医疗效比较 治疗后，观察组中医证候的总有效率92.3%（24/26），明显高于对照组的66.7%（14/21）（P＜0.05），提示派能达胶囊对改善中医证候的疗效要显著优于雄激素。见表7。

表7 两组慢性再生障碍性贫血患者治疗后中医疗效比较[例（%）]

3 讨论

慢性再障属难治性血液病，中国人群的发病率远远高于欧美人群，往往需要长期、大量使用雄激素治疗，但雄激素所致的女性雄性化是严重副作用，令所有女性患者不愿接受。中医药治疗慢性难治性血液病以其副作用少，功效温和、稳定且持久而容易被患者接受，临床应用报道颇多，用于治疗再障的中成药有升血灵胶囊、再障生血片、复方皂矾丸、生血合剂以及其他中药复方制剂等[15-18]。针对临床所需，浙江中医药大学附属第一医院研究和开发了治疗血细胞减少症的中药新药派能达胶囊。派能达胶囊作为人参二醇组皂苷提取物，具有益气养血的功效，实验和临床研究证明具有促进造血和调节免疫功能的双重功能[2，19]。

本研究结果显示，经6 个疗程治疗后，观察组与对照组总有效率分别为84.6%（22/26）与81.0%（17/21），差异无统计学意义。两组在治疗后血常规均有显著改善，白细胞、中性粒细胞和血小板计数，以及血红蛋白量均明显高于治疗前。治疗后观察组与对照组相比血常规无显著性差异，提示派能达胶囊能够代替半量雄激素维持患者的血常规。派能达胶囊为人参提取物，具有益气养血，促进骨髓造血、血细胞回升的作用，而雄激素治疗再障的作用亦为刺激造血，两者在功用上有一定程度的相似，基于此我们曾先后进行派能达胶囊不同程度替代雄激素用于治疗再障的试验，发现派能达胶囊的确可以部分替代雄激素治疗再障并保障临床疗效[7]，本试验为之前相关试验的延展探索，确定派能达胶囊替代半量雄激素治疗再障可以获得疗效保障。

鉴于目前国内外尚无有关雄激素所致女性患者雄性化程度的评价标准，本文探索性地设计符合临床实践的女性雄性化评分量表。结果表明观察组治疗后雄性化评分显著低于对照组，一方面是由于观察组减少了雄激素用量，另一方面是派能达胶囊的联合使用降低了雄激素所致的雄性化副作用，同时，派能达胶囊本身具有促进造血的功效，与雄激素联用具有协同作用。本研究结果表明，我们设计的女性患者的雄性化程度的评价标准，具有临床应用的可行性，能够较精准地反映女性再障患者雄激素所致的雄性化程度，有助于指导临床治疗用药。

本研究显示，观察组的中医症状评分明显低于对照组，以及SF-36 量表评分明显高于对照组，这都表明观察组患者生活质量显著高于对照组，提示派能达胶囊联合治疗再障能提高患者生活质量及保障临床疗效。两组治疗前后中医症状评分的降低程度以及SF-36 量表评分升高变化与雄性化评分相吻合，亦从侧面反映了女性雄性化评分量表有较高的信效度。综上，本研究结果表明，派能达胶囊代替半量雄激素的治疗方案，适合慢性再障患者长期应用，患者依从性好，尤其是女性患者。