局部复发鼻咽癌的治疗现状及研究进展

盘玉飞

摘要：鼻咽癌是我国南方地区发病率较高的头颈部恶性肿瘤之一，放疗为基础的治疗方式是主要治疗手段。随着更为精确的放射治疗，如调强放疗技术的普遍应用，以及更为科学的综合治疗策略的积极开拓和使用，近年来鼻咽癌治疗的疗效有了显著提高。治疗失败的主要原因是局部复发和远处转移，目前局部复发鼻咽癌的治疗手段为再程放射治疗、化疗、手术，抗EGFR分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗是近几年研究热门，在复发鼻咽癌患者中取得了不错的疗效。

关键词：复发鼻咽癌;放疗;手术;化疗;靶向治疗;免疫治疗

【Abstract】 Nasopharyngeal Carcinoma （NPC） is one of the most common head and neck malignancies in southern China. Radiotherapy is the main treatment. With more accurate radiotherapy， such as intensity modulated radiation therapy （imrt） ， and more scientific treatment strategy， the therapeutic effect of Nasopharyngeal Carcinoma （NPC） has been improved significantly in recent years. The main causes of treatment failure are local recurrence and distant metastasis. The current treatments for locally recurrent nasopharyngeal Carcinoma are re-radiotherapy， chemotherapy and surgery， anti-EGFR molecular targeted therapy and immunocheckpoint inhibitor therapy are hot research in recent years， and have achieved good results in patients with recurrent nasopharyngeal carcinoma.

【Keywords】Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma; radiotherapy; surgery; chemotherapy; targeted therapy; immunotherapy

【中图分类号】R739.6 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）08-342-02

鼻咽癌是中国南方和东南亚最常见的头颈部恶性肿瘤[1]。目前，鼻咽癌公认和有效的根治性治疗手段为放射治疗[2]。随着更为精确的放射治疗，如调强放疗技术的普遍应用，以及更为科学的综合治疗策略的积极开拓和使用，近年来鼻咽癌治疗的疗效有了显著提高。以适形调强放射治疗（IMRT）为代表的精确治疗应用于临床以来，原发鼻咽癌的治疗效果越来越令人满意，5年总生存率可达80%以上，其中早期患者的5年生存率可以达到95.6%[3]。但是，经过规范的治疗后，仍有部分患者出现鼻咽原发病灶和（或）颈部区域淋巴结的复发[4]。鼻咽癌独特的生物学特性和症状的不典型性，早期临床上不易被发现，约70%初诊病例为Ⅲ、Ⅳ期患者，5年生存率仅为20%～ 30%[5]。治疗失败的主要原因是局部复发和远处转移[6]，其局部复发率和远处转移率高达15.0%～22.0%[7]，复发鼻咽癌的治疗仍然充满挑战，再治疗后的肿瘤控制率虽较前有所提高，但仍难令人满意，且其晚期的放疗损伤也极其严重。随着一些免疫检查点抑制剂的发现，复发转移鼻咽癌病人的研究已经到分子水平，治疗手段的增多为患者带来更多的生存希望，本文从再程放射治疗、全身化疗、挽救性手术、抗EGFR分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂 （PD-1 / PD - L1 ）五个方面总结近年来局部复发鼻咽癌治疗现状及研究进展。

1、放射治疗

鼻咽癌大部分属于低分化或未分化鳞状细胞癌，对放射治疗敏感，放射治疗已广泛应用于初诊鼻咽癌且获得较满意的疗效。常规放射治疗放射因靶区不够精确，近些年已不再用于复发及转移鼻咽癌。对于大多数复发及转移患者，调强放射治疗或立体定向放射治疗仍为首选治疗方式[8]。

1.1调强放射治疗（intensity modulated radiationtherapy，IMRT）对于治疗较大体积的局部复发病灶，包括已经侵犯颅底甚至侵及颅脑的局部鼻咽癌病灶。再程IMRT治疗后，超过60%的患者可能出现不同级别的鼻咽黏膜损伤，这是造成鼻咽腔大出血病人死亡的重要原因之一[9]。在再程放疗剂量上，建议剂量至少为 60 Gy，但不应超过 70 Gy[10]。中山大学肿瘤医院Tian[11]等最新的研究结果，通过前瞻性临床随机研究比较了处方剂量60 Gy/27f和68 Gy/34f两组不同剂量分割模式对复发鼻咽癌适形调强放疗疗效的影响，两组患者的5年OS分别为44.2% vs 30.3%，60 Gy/27f组有提高OS的趋势，但无显著性的统计学意义。然而60 Gy/27f组患者的鼻咽黏膜坏死、大出血的发生率较68 Gy/34f组明显减低28.8% vs 50.8%、18.6% vs 31.0%，因此认为对于复发鼻咽癌再程IMRT治疗，适当地降低总剂量、提高分次剂量，不仅能获得与高剂量照射类似总生存率，而且能明显降低致死性毒副反应的发生率。

1.2立体定向放疗（SRT）目前已经发表的研究结果显示，局部复发性鼻咽癌经过IMRT治療后，患者的生存率约40～50%。虽然IMRT属于精确放射治疗技术，但用于复发鼻咽癌的再程放疗时，对肿瘤周围的正常组织仍可能产生较大的毒副作用。周宪[12]等回顾性分析了77例r NPC，按照治疗方式分为SBRT组（n=36） 和 3D-CRT组（n=41） 。比较两组近、远期疗效及晚期不良反应，其中SBRT组 CR 明显高于 3D-CRT组 （ 83.3% vs 48.4% ; P< 0.05 ） ，3年局部控制率及3年总生存率SBRT也优于3D-CRT组，晚期不良反应发生率3D-CRT组明显高于SBRT组（ 58.5% vs25.1% ） ，其中张口困难和脑损伤发生率比较差异具有统计学意义。SRT是复发鼻咽癌另一种常用的放疗技术，相对于IMRT更为精确，但在再程放疗中其应用不如 IMRT 广泛，相关研究报道的患者数量远小于IMRT。

1.3近距离后装治疗。近距离放疗是指将封装好的放射源，通过施源器或输源导管直接植入患者肿瘤部位进行照射。Cheah[13] 等回顾性分析 33 例进行近距离放疗的局部复发病例，包含94% rT1-2或82%rN0病人，9%Ⅲ-Ⅳ期患者为第一次复发，其5年LRFS、PFS、OS分别为 44.7% 、38.8% 、28.1% ，有 34.9% 的患者发生晚期并发症。近距离放疗主要用于较小的复发病灶的治疗，其有效治疗范围通常仅几厘米。对于体积较大的肿瘤，后装或立体定放射治疗向通常无法有效覆盖所有的肿瘤病灶，故不适用于大多数局部复发的鼻咽癌患者。

1.4质子和重离子治疗。质子和重离子（如碳离子）放射治疗是肿瘤精确放射治疗中最先进的技术，具有良好的物理效应和剂量学分布，以及较好的生物学效应（RBE），目前质子重离子射线放疗已在不少国家得到了较广泛的应用，在对于普通光子放射治疗可能已产生抗拒的肿瘤复发病灶尤为适合。一些质子和重离子治疗也渐渐纳入鼻咽癌放疗的研究中。使用碳离子放射治疗局部复发性鼻咽癌的疗效，近期也获得了初步的证实。

2.全身化疗。

化疗是局部复发鼻咽癌的重要治疗手段，但化疗并非鼻咽癌的根治性治疗手段。通常化疗作为不能局部治疗的复发性鼻咽癌的姑息性治疗手段。目前临床上常用的一线方案组合是以铂类联合氟尿嘧啶、紫杉类和吉西他滨为主，顺铂联合氟尿嘧啶（PF方案）是最常见的一线方案，研究显示多西他赛联合铂类（TP方案）或多西他赛联合铂类跟氟尿嘧啶（TPF方案）替代PF作为一线化疗方案。TPF方案疗效显著，但血液学毒性较大，病人耐受性差，最近研究表明吉西他滨联合顺铂（GP方案）的化疗方案有较高的反应率和良好的耐受性，疗效优于PF方案。

3.挽救性手术治疗。

手术切除是较小的局限于鼻咽腔内的复发病灶的有效治疗手段之一。已经出现颅底骨骼、颅内（如海绵窦）侵犯或体积较大的肿瘤，手术通常无法予以完全切除。2009年，Chen等[14]再次报道了37例rTl～rT3局部复发鼻咽癌，术后未追加放疗，2年OS、LRFS和LPFS分别为84.2%、86.3%和82.6%，其中rT1～2a期患者局部复发率仅为4.8%（1/21）。以上研究显示了经鼻内镜挽救手术对于“可切除范围”的Ⅰ～Ⅱ期局部复发鼻咽癌良好的应用前景。与IMRT相比，疗效更好、生存质量更优、费用更低。

4.分子靶向治疗。

鼻咽癌患者组织约50%过表达EGFR和VEGFR，针对EGFR或VEGFR的靶向治疗成为鼻咽癌的治疗选择之一。高表达与肿瘤侵袭性、转移和放化疗抵抗增加有关。研究表明，西妥昔单抗的抗肿瘤活性有一系类的机制，包括抗增殖作用、直接的细胞毒性，并具有抗血管生成作用[15]。西妥昔单抗与化疗联用是治疗头颈部复发/转移性鳞癌患者失效后唯一有效的药物，在很多国家的随机试验中，西妥昔单抗都表现了很好的区域靶向优势，而且能使头颈部复发/转移性鳞癌患者存活率提高 9% （ 45.6% vs.36.4% ）[16]。近年来，抗血管生成药物也给转移性鼻咽癌治疗带来了新的选择。

5.免疫治疗。

免疫治疗是近年的研究热点和突破之一，针对PD-1或PD-L1设计的抗体，就是通过阻止PD-1 和 PD-L1 的识别过程，部分恢复T淋巴细胞的功能和数量，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞、避免肿瘤免疫逃逸[17]。另外，在卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗联合化疗治疗复发转移鼻咽癌Ⅰ～Ⅲ期随机对照试验正在开展中，以确认免疫检查点抑制剂对鼻咽癌的作用。随着免疫治疗方法被纳入标准治疗中，免疫疗法与靶向药、化疗和放疗的序列最佳组合的问题仍有待于进一步解决[18]。

小结与展望

综上所述，对于复发转移鼻咽癌患者应进行多学科讨论，综合治疗，早期复发鼻咽癌患者推荐鼻内镜手术，目前鼻内镜手术在晚期复发鼻咽癌中开展变得宽泛。晚期复发鼻咽癌患者考虑放化疗综合治疗，推荐GP方案作为一线化疗方案，二程放疗技术首选IMRT，可得到更为精确的靶区剂量分布，最大程度保护正常组织器官，分子靶向治疗在复发转移鼻咽癌中的生存获益尚不明确，探索分子靶向联合化療或免疫治疗是未来新的治疗方向。免疫治疗是近年来复发鼻咽癌研究热点，目前临床前研究及临床试验多采用放化疗过程中同步抗PD-1 /PD-L1抗体免疫治疗，有望延长复发转移鼻咽癌长期生存，其结果值得期待。

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基金项目： 广西壮族自治区卫生和计划生育委员会自筹经费科研课题（编号： Z20171001）