宫颈病变与人乳头瘤病毒的研究进展

韦荣华

摘要：人乳头瘤病毒（HPV）感染之后会通过其DNA编码对肿瘤细胞的凋亡产生抑制作用，从而实现肿瘤的免疫逃逸，持续HPV感染与子宫颈鳞状上皮内病变及宫颈癌的发病之间存在紧密联系。但是宫颈病变的发生并不单是与HPV感染有关，还与患者的个人生活爱好（吸烟）、性生活史（性生活过早<16岁、多个性伴侣）、家庭（经济状况低下）、性传播疾病、环境、口服避孕药和免疫抑制等多种因素有关，并且接近90%的子宫颈鳞状上皮内病变和99%的子宫颈癌组织发现有高危型HPV感染，其中约70%与HPV16型和18型相关。

关键词：宫颈病变;人乳头瘤病毒;宫颈癌;持续感染;宫颈上皮内瘤样病变

【中图分类号】R271.1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）08-334-01

宫颈病变包括子宫颈鳞状上皮内病变及宫颈癌，而宫颈癌与子宫颈鳞状上皮内病变密切相关，亦是当前女性最常见的恶性肿瘤，会严重影响女性的生命健康，发病率仅次于乳腺癌。最早在20世纪70年代，有学者发现人乳头瘤病毒（（human papilloma virus，HPV）可能是一种经性传播的致癌病毒[1]。接着到90年代又有研究证实宫颈癌与HPV感染之间的紧密关系[2]。高危型HPV持续感染8-24个月可导致子宫颈鳞状上皮内病变，待8-12年之后便可能会发展为宫颈癌[3]。为此，本文对宫颈病变与HPV的研究进展展开综述，汇报如下。

1 HPV基因结构

HPV是一种没有包膜的二十四面体衣壳蛋白病毒，属于乳多空病毒科A亚群，依照其基因序列的不同结构能够分成160种左右的基因型，其中有40种左右与人类生殖道感染有一定关系[4]。依照HPV的生长特点和致病强度能够分成低、高危皮肤型和低、高危黏膜型四类。其中低危型HPV（HPV6、40、44、61、72、108型等）主要会引起皮肤、肛门、生殖道周围出现疣类感染，高危型HPV（HPV16、18、33、39、51、59、73型等）与鼻咽癌、基底细胞癌、口腔癌、宫颈癌等有密切联系，特别是16和18型与宫颈癌的发生关系最紧密，其中16型与宫颈鳞癌的发生有关，18型与宫颈腺癌的发生有[5]。

2 HPV的致癌机制

大多数初次感染HPV之后身体都会进行自愈，即使长期进行持续感染，病毒具有自限性也不一定会导致宫颈发生癌变。初次感染HPV之后到宫颈癌的发生过程很复杂，也很漫长，需要经过持续感染、病毒基因整合、抑癌基因灭活等，还有另外一个重要原因是免疫逃逸[6]。腫瘤细胞的分化和增生有助于提高其组织侵袭性，因此探讨HPV的致癌机制首先要研究细胞凋亡通路过程种的相关影响因素。有研究得出，HPV16编码的E2、E5、E6、E7蛋白都能够通过不同的机制双向或负向调节细胞凋亡信号[7]。HPVE6蛋白能够与P53蛋白相结合，诱导其凋亡，从而对其杀灭肿瘤细胞的功能进行抑制;HPVE6蛋白还能够促使凋亡蛋白因子Bak的表达下调，使得染色体稳定性变差，同时使得肿瘤细胞的抗凋亡能力增强;HPVE6蛋白还能激活端粒酶，对Src络氨酸家族激酶的降解产生抑制作用，其中Src络氨酸家族激酶在HPV的转化中起一定作用;HPVE6蛋白能够与含有PDZ结构域的蛋白靶向结合，从而诱导正常细胞癌变。HPVE7蛋白主要是通过与氨基端保守区CR2区的LXCXE碱基序列Rb、P130蛋白相结合来发挥作用，结合之后让这些蛋白降解、失活，促进钙蛋白酶裂解Rb蛋白，最终使得转录因子E2F被释放，对肿瘤细胞蛋白的转录产生促进作用[8]。另外HPVE7蛋白还能够对细胞周期蛋白A和E的表达产生刺激，对细胞周期依赖性蛋白激酶抑制因子P21、P27的功能产生抑制，对正常细胞周期的调控机制产生干扰作用，进而有助于形成肿瘤。因此大多数HPV感染者并不会出现明显症状，只是一过性的，只有感染一些高危型的HPV，并且是持续感染才与肿瘤的发生有一定关系。但是有持续性HPV感染者也只有一小部分才出现宫颈癌变，提示仅仅出现HPV持续感染也不能够导致宫颈癌，还需要与其他因素相结合共同作用，包括机体免疫状况、基因突变、其他病毒感染、生活方式等，经过多个阶段和步骤才能形成肿瘤[9]。

3 HPV亚型感染与宫颈病变

不同亚型的HPV感染会引发出不同的病变，很多研究表明高危型的HPV感染与宫颈鳞状上皮内病变及宫颈癌密切相关，有研究得出，360例宫颈癌患者HPV的感染率高达99.00%，其中最主要以高危亚型16和18型感染为主，在所有HPV感染者中，CINII和CINIII病变中高危型HPV的感染率显著比低级别和正常级别要高[10]。还有研究得出不同的HPV亚型感染地域性也不同，例如HPV52、53、58型大多见于亚洲国家，HPV33、39大多见于南美洲国家[11]。一项关于宫颈癌高危型HPV感染的研究得出，高危型HPV感染和宫颈病变的程度有紧密联系，其中高危型中最多见的为HPV16型，该亚型在高级别的CIN组中感染率显著比低级别CIN组高[12]。当前还有研究关注到宫颈病变的发生与HPV多重感染的关系，得出在宫颈病变的各级中多重感染率显著比正常对照组高，并且多重感染的持续存在可能会导致病变出现恶性的进展[13]。但是也有相关研究得出，宫颈病变的等级增高只是增加多重感染的趋势，多重感染不会使宫颈癌的发病率增高[14]。HPV亚型监测在临床也具有较高的应用价值，当前临床宫颈病变虽然能够采取手术治疗，但是术后也容易复发，因此术后随访时检测HPV亚型，有助于预测病情的变化和预估术后复发的风险。一般在术后半年到一年分别检测一次HPV，若是检测结果均为阴性，表明病灶切除的比较干净，之后检测的间隔时间可以适当延长;若是术后检测HPV为阳性，表明体内有残留病灶或者复发的可能。

4 结语

宫颈病变的发病机制与高危型HPV持续感染有紧密联系，当前随着宫颈病变发病原因的不断明确和HPV疫苗的不断研发，宫颈病变有望成为一个能够预防的疾病。但是宫颈病变的发生也与患者的个人生活爱好（吸烟）、性生活史（性生活过早<16岁、多个性伴侣）、家庭（经济状况低下）、性传播疾病、环境、口服避孕药和免疫抑制等多种因素有关、婚育、地域等因素有关，HPV感染只是必要条件。保健及临床医学机构要加强宣传导致及预防宫颈病变的知识，加强宫颈癌筛查力度、给予患者早发现、早诊断和早治疗，全面防治宫颈病变。

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