生脉散加味对气阴两虚型慢性心力衰竭患者利尿剂抵抗的改善作用

闫安平

(菏泽市中医医院,山东 菏泽 274000)

近年来，随着我国进入老年社会，老年人群各种心血管疾病发生率逐年递增，随着病情进展，均会进入慢性心力衰竭(CHF)阶段。在CHF治疗中，临床多采用利尿剂治疗，以减轻水肿症状，但部分患者在应用足量利尿剂后，存在利尿剂抵抗现象，致使钠水潴留，心源性水肿症状得不到有效改善，继而加重CHF病情，增加临床致死的风险[1]。减轻利尿剂抵抗对有效控制CHF病情尤为重要，但目前临床对CHF伴利尿剂抵抗机制尚未完全明确，因此尚缺乏西医特效治疗手段。中医根据CHF的临床表现，将其归为“心水”等范畴，认为气阴两虚贯穿疾病始终，因气阴两虚使心气不足、阳气亏虚，进而阳虚水泛，气虚血瘀水停[2]。对此，临床治疗应以益气养阴治疗为主，并兼顾活血通脉利水。生脉散是中医经典补益剂，可补五脏之气，以利心阳。本研究观察了生脉散加味治疗CHF伴利尿剂抵抗患者的疗效，并与常规西药治疗效果进行比较，以评估其治疗价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 符合第5版《实用心脏病学》[3]中CHF的西医诊断标准，均有冠心病、高血压等基础心血管病病史，经超声心动图、心肌酶谱等检查确诊，经常规内科治疗后仍有心功能不全症状及体征；存在利尿剂抵抗现象，经静脉给予足量利尿剂后(呋塞米>120 mg/d，疗程>3 d)，24 h尿量<800 mL，充血性水肿症状无改善。中医辨证符合《中医病证诊断疗效标准》[4]中气阴两虚型的标准，症见心胸隐痛，心悸气短，气喘，水肿，胸闷，肢冷，畏寒，尿少，面色白，神疲乏力，气短懒言，口干少饮，舌质红或淡，少苔，脉细弱或结代。

1.2排除标准 伴有严重肝肾功能障碍及内分泌系统、呼吸系统、循环系统障碍者；伴有急性心肌梗死、严重心律失常、不稳定型心绞痛、心源性休克、缩窄性心包炎、未修补的瓣膜病、房室传导阻滞等可增加死亡因素的心血管疾病者；伴有急慢性感染、恶性肿瘤、血流动力学异常、血压>160/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或收缩压<90 mmHg、心率<60次/min者，预计生存时间<30 d者；肝肾衰竭等病因所诱发的心力衰竭者；新发性心力衰竭、短暂性心力衰竭者；对本研究用药存在过敏者；近期接受其他影响本研究结果评估的药物治疗者。

1.3纳入标准 符合CHF的西医诊断标准和伴有利尿剂抵抗的判定标准者；符合气阴两虚型辨证标准者；年龄51～89岁；病程3～16年；NYHA分级为Ⅲ～Ⅳ级；心脏多普勒超声心动图检测左室射血分数(LVEF)≤50%；患者及其家属均对本研究知情，且签署知情同意书。

1.4一般资料 选择2018年9月—2019年8月菏泽市中医医院治疗的132例CHF伴利尿剂抵抗患者作为本研究对象，采用随机数字表法分为2组各66例。观察组男36例，女30例；年龄51～87(68.6±2.5)岁；病程3～15(7.83±2.16)年；24h尿量450～800(570.58±42.76)mL；基础心脏病：冠心病26例，高血压性心脏病24例，肺源性心脏病5例，扩张型心肌病6例，其他5例。对照组男39例，女27例；年龄53～89(65.8±2.2)岁；病程4～16(8.32±1.59)年；24 h尿量470～780(595.37±51.82)mL；基础心脏病：冠心病28例，高血压性心脏病20例，肺源性心脏病6例，扩张型心肌病5例，其他7例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理学要求。

1.5治疗方案

1.5.1对照组 给予吸氧及血管扩张剂、硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类、β受体阻滞剂药物治疗，严格限制水钠摄入，并根据病情酌情调整治疗方案，在此基础上给予注射用呋塞米(海南皇隆制药股份有限公司，国药准字H20060659，规格：20 mg/支)100 mg+0.9%氯化钠注射液50 mL，10～20 mg/h持续静脉泵注，1次/d，连续治疗7 d，待患者体液潴留消退，心功能转为Ⅱ级后，改为呋塞米片(上海朝晖药业有限公司，国药准字H31021074，规格：20 mg/片)口服，40～60 mg/次，1次/d，必要时用药6～8 h后追加20～40 mg，直至出现满意利尿效果，最大剂量可达600 mg/d。

1.5.2观察组 在对照组西药治疗基础上，联合自拟生脉散加味治疗，组方：黄芪、人参、麦门冬各25 g， 泽泻、白术、茯苓、猪苓各20 g，五味子、山萸肉、白芍各12 g，丹参、桃仁、牛膝各10 g，甘草8 g。经菏泽市中医医院制剂室统一煎煮，1剂/d, 分早晚餐后温服。2组均以4周为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.6观察指标

1.6.1治疗效果 参考《心脏病学临床指南》[5]、《中药新药临床研究指导原则》[6]相关疗效评定标准评定临床疗效。显效：心衰症状基本得到控制，Lee计分减少≥75%，NYHA分级改善>2级或恢复正常，双足无水肿，24 h尿量较治疗前增加20%以上，中医症状积分减少≥80%；有效：心衰症状有所改善，Lee计分减少50%～74%，NYHA分级改善1级，双足可见压痕，呈轻度水肿状，24 h尿量较治疗前增加10%～20%，中医症状积分减少40%～79%；无效：未达到上述标准，双足有明显压痕，呈重度水肿状，24尿量增加不足5%，甚至心衰病情恶化、利尿剂抵抗加重。总有效率为显效率与有效率之和。

1.6.2心功能及心衰病情 记录2组治疗前后NYHA分级，采用美国GE公司提供的VIVID-7型彩色多普勒超声诊断仪测定LVEF；采用Lee心衰计分法评估心衰病情。

1.6.324 h尿量 收集2组治疗前后24 h的全部尿液，计算24 h尿量。

1.6.4利尿剂抵抗相关指标 2组治疗前后于禁食8 h空腹状态下，取肘部静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清中神经体液因子血管加压素(AVP)水平；采集2组治疗前后空腹状态下的中段尿液20 mL，置于离心机取上清液，采用ELLSA法测定尿肾脏集合管水通道蛋白-2(AQP-2)水平。

1.7统计学方法 采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析。计数资料用例(%)表示，比较用2检验; 计量资料用表示，比较用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗效果比较 观察组治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组气阴两虚型慢性心力衰竭患者治疗8周后治疗效果比较 例(%)

2.22组各病情观测指标比较 治疗前2组患者NYHA分级、LVEF、心力衰竭Lee计分及24 h尿量比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组NYHA分级、Lee计分均明显降低(P均<0.05)，LVEF、24 h尿量均显著增高(P均<0.05)，且观察组各指标改善程度均显著优于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组气阴两虚型慢性心力衰竭患者治疗前后各病情观测指标比较

组别例数Lee计分/分治疗前治疗8周后tP24h尿量/mL治疗前治疗8周后tP观察组668.36±0.824.05±0.3715.328<0.05570.58±42.762115.85±218.3621.935<0.05对照组668.27±0.855.93±0.338.293<0.05595.37±51.821613.25±156.7115.406<0.05t0.6826.6931.3628.369P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.32组利尿剂抵抗生化指标比较 治疗前2组患者血清AVP、尿AQP-2水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组血清AVP、尿AQP-2水平均显著降低(P均<0.05)，且观察组血清AVP、尿AQP-2水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组气阴两虚型慢性心力衰竭患者治疗前后利尿剂抵抗检测指标比较

3 讨 论

利尿剂是治疗CHF重要基础用药方案之一，是解除机体钠水潴留、控制水肿唯一用药，在治疗CHF中具有重要地位，但有部分患者会出现利尿剂抵抗现象。目前，临床对CHF患者出现利尿剂抵抗现象的机制尚未完全明确，有学者认为可能因长期应用利尿剂，会引起远曲小管上皮细胞增生肥大，使大量钠离子转运至远曲小管，致使细胞超微结构发生改变，增加肾脏溶质重吸收，钝化利尿效果[7-8]；老年患者的肾小管功能低下，肾小球滤过率降低，从而降低利尿剂在肾小管中的浓度，减弱利尿剂功效[9]；CHF会降低肾脏血流量、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度激活等因素，使肾脏血管内容量减少，降低肾脏血容量，引起肾功能不全，影响肾小管输送利尿剂能力，继而引起利尿剂抵抗现象[10]。目前，临床在治疗CHF伴利尿剂抵抗中，多局限在改良利尿剂给药方案，如改为静脉给药、增加利尿剂用量、联合不同利尿剂、结合血管活性药物等，尽管可取得一过性疗效，但会增加电解质紊乱、肾损害、耳毒性等毒副反应发生的风险，且上述改良给药方案与利尿剂抵抗可形成因果关系，使利尿剂抵抗现象逐渐加重，并产生恶性循环，加重心力衰竭病情，形成顽固性CHF，影响患者生活质量及存活率。

中医根据CHF伴利尿剂抵抗临床症状，将其归为“心悸”“心水”“水肿”“怔忡”等范畴。该症病位在心，涉及肺、脾、肾等多个脏器，初期以气虚为主，可引起心气虚弱，影响血脉功能，随着病情未得以有效控制，气虚及阴发展为气阴两虚，并贯穿于疾病始终。气阴两虚可使心阳式微，阳气亏虚，而水液正常代谢依赖阳气温运气化，当阳气亏虚则运化水湿功能失职、水液运行障碍，蓄积体内，泛滥于脏腑与躯体之间成为水肿。此外，由于CHF病程较长，气血化生乏源，常伴气虚血瘀，使血行不畅，血不畅则水饮内生，并壅塞三焦，壅于下焦则小便短少，出现脚肿等钠水潴留症状[11-13]。对此，临床治疗应以益气养阴治疗为主，并兼顾活血通脉利水为治疗原则。本研究采用生脉散加味治疗，该组方中的人参可大补元气，气旺则血行；五味子可敛气生津；黄芪、白术可健脾益气，升阳固表，利水消肿；白芍可祛风除湿，通顺血脉，逐瘀血，祛水气；桃仁可活血祛瘀；山萸肉可补肝健脾，以补充精血；麦门冬可养阴生津；茯苓可健脾渗湿；猪苓可利下焦之水；泽泻可通调水道，泄肾中水邪；丹参可通利血脉，使血行瘀去；牛膝可活血利水；甘草可调和诸药。全方配伍共奏益气养阴、通脉活血、利水消肿之效。现代药理研究证实，人参、五味子、麦门冬等益气养阴之药，可加强心肌收缩舒张功能，增加心排血量，起到强心作用，改善心肌肥大、变性及炎性细胞浸润、心肌纤维化，减少心肌损害，改善心功能[14-15]；桃仁、丹参等活血化瘀类药物，有助于扩张心血管，改善血液流动学及微循环，提高冠脉血流量，增加心肌供血量[16-17]；茯苓、猪苓等利水消肿之药，可抑制RAAS及交感神经系统激活，降低集合管对水的重吸收，降低水通道蛋白和抗利尿激素V2的表达，增强水钠清除能力和尿液排泄能力，且可降低尿液渗透压，以减轻水肿程度[18-20]。

有学者指出，血清AVP、尿AQP-2参与水钠潴留发生发展，并在利尿剂抵抗中发挥重要作用[21]。临床发现，随着血液中的血管加压素水平增高，可刺激AVP-V2受体，继而激活环磷酸腺苷信号的级联反应，激发AQP-2转移，使其积聚在管腔膜内，增加机体对水钠的重吸收作用，继而可加重水钠潴留，并加重利尿剂抵抗[22-23]。故血清AVP、尿AQP-2可作为评估利尿剂抵抗改善的指标。

本研究结果显示，观察组疗效优于对照组，治疗后的NYHA分级、LVEF、Lee计分、24 h尿量的改善程度均优于对照组，且血清AVP、尿AQP-2水平均低于对照组。结果提示，相较于单纯常规西医综合治疗，加用生脉散加味治疗能取得更为满意的治疗效果，可改善心功能，控制心力衰竭病情，增加每日尿量，并有助于改善利尿剂抵抗。

综上所述，生脉散加味治疗气阴两虚型CHF伴利尿剂抵抗可明显减轻利尿剂抵抗，增加尿量，缓解体内液体潴留，从而对进一步控制CHF病情，提高心功能。

利益冲突：作者声明不存在利益冲突。