通窍活血汤加味对老年脑小血管病性认知功能障碍患者同型半胱氨酸水平的影响

张 楠，贾云柱

(海军青岛特勤疗养中心,山东 青岛 266071)

脑小血管病是颅脑内直径<200 μm小动脉、小静脉、穿支动脉等小血管因各种病变引起的脑血管疾病，该症可继发多种并发症，如情感障碍、血管性帕金森、认知功能障碍等，其中认知功能障碍起病极为隐匿，发病早期无特异症状，若未得以有效治疗，可进展为不可逆的血管性痴呆，严重影响患者健康和生活质量。因此，早期发现、积极治疗脑小血管病性认知功能障碍对延缓、逆转血管性痴呆有重要临床意义。目前认为脑小血管病性认知功能障碍的发生与高血压、高血脂、高血糖、高同型半胱氨酸(Hcy)等高危因素关系密切[1]，临床尚无特效治疗方案，临床多推荐采用胆磷脂酶抑制剂、钙通道阻滞剂、非竞争性NMDA受体拮抗剂等药物治疗，但仍有部分患者达不到理想治疗效果。中医认为脑小血管病性认知功能障碍属于本虚标实之症，肾虚髓亏为本，血瘀痹阻脑窍为标，因此临床治疗应以补肾填精、活血化瘀、通窍活络为主[2]。通窍活血汤是以通窍为主的活血散结经典名方，具有活血通络、开通诸窍等功效。本研究观察了常规西药联合通窍活血汤加味治疗老年脑小血管病性认知功能障碍患者的疗效及对血Hcy的影响，旨在探讨更为有效的治疗方案，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①西医诊断符合《脑小血管病相关认知功能障碍中国诊疗指南(2019)》[3]中的诊断标准；②中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[4]中肾虚血瘀型的诊断标准，症见：腰酸腿痛，五心烦热，畏寒肢冷，健忘，神思迟钝，局部刺痛，头晕无力，夜间多尿，舌紫暗，有瘀斑，苔黄或黄腻，脉细涩；③有明确脑卒中病史，且经影像学检查证实；④伴有轻度认知功能障碍，但不影响认知功能独立性；⑤实验室检测血Hcy水平明显升高；⑥简易智力状态检查量表(MMSE)评分9～24分；⑦蒙特利尔认知评定量表(MoCA)评分11～26分；⑧年龄60～85岁；⑨患者及其直系家属均签署试验研究知情同意书。

1.2排除标准 ①伴主要脏器严重功能障碍、血液系统疾病及免疫功能障碍者；②卒中前伴有认知障碍、阿尔茨海默病史者；③伴言语理解能力障碍、精神障碍、意识障碍者；④既往大片脑梗死、脑出血、脑血管瘤破裂史者；⑤因脑部外伤史、脑占位性病变、脱髓鞘病、甲状腺功能低下、肝肾功能严重不全、酗酒、药物滥用、抑郁症、癫痫症等非脑小血管病所致的认知功能障碍者；⑥脑小血管病发病后伴有其他认知损害者；⑦不能配合认知功能评定者；⑧因严重药物不良反应、病情加重、个人原因而退出本研究者。

1.3一般资料 本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理要求，从2018年9月—2019年8月海军青岛特勤疗养中心收治的老年脑小血管病性认知功能障碍患者中选择符合上述标准者126例，采取随机平行分组法分成2组：观察组63例，男35例，女28例；年龄60～81(77.3±2.1)岁；既往病史：腔隙性脑梗死29例，脑白质变性14例，脑微出血20例。对照组63例，男33例，女30例；年龄62～85(79.6±2.5)岁；既往病史：腔隙性脑梗死30例，脑白质变性11例，脑微出血22例。2组的性别、年龄、既往病史比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治疗方法 所有患者入院后均给予保护脑细胞、营养脑神经治疗，并对高血压、糖尿病、高血脂症患者进行对症治疗。在此基础上，对照组予以盐酸多奈哌齐分散片(山东罗欣药业股份有限公司，国药准字H20080381，规格：5 mg/片)口服，5 mg/次，1次/d；尼莫地平片(天津市中央药业有限公司，国药准字 H10910040，规格：20 mg/片)口服，20 mg/次，3次/d。观察组在对照组治疗基础上予以通窍活血汤加味治疗，组方：黄精、肉苁蓉、当归各20 g，赤芍、川芎各15 g，桃仁、红花、鲜姜、枸杞子各9 g，老葱根3根(切碎)，红枣7个，人工麝香0.15 g(冲服)。随症加减：夜间多尿者加乌药、益智仁各12 g；头晕乏力者加党参10 g；五心烦热者加地骨皮10 g；局部刺痛明显者加元胡、乳没各8 g。将上述诸药加清水500 mL，煎煮至100 mL，将药渣滤过后与人工麝香冲服，1剂/d，分早晚温服。2组均以4周为1个疗程，连续治疗3个疗程(12周)。

1.5观察指标

1.5.1认知功能 治疗前后分别采用MMSE量表和MoCA量表评估2组患者认知功能。MMSE量表包含5个内容30个问题，总得分0～30分，若≤26分提示存在认知功能障碍，得分越低认知功能障碍越严重。MoCA量表包含8个认知领域11个检查项目，总得分0～30分，以26分为分界值，低于26分提示存在认知功能障碍，且得分越低表示认知功能障碍越严重。

1.5.2血清Hcy水平 2组患者分别于治疗前后各抽取清晨时的肘部静脉血3 mL，常规离心制备后，应用全自动生化分析仪，采用酶联免疫吸附法测定血Hcy水平(血Hcy参考值0～15 μmol/L)。

1.5.3治疗效果 参考MoCA量表评分和《中药新药临床研究指导原则》[5]评定疗效。显效： MoCA评分较治疗前提高20%以上，生活基本能自理，能进行一般性社会活动，中医症状积分减少≥75%；有效：MoCA评分提高12%～20%，生活可部分自理，但反应迟钝，中医症状积分减少40%～74%；无效：未达到上述标准，甚至病情加重。显效+有效为总有效。

1.6统计学方法 通过SPSS 22.0统计学软件分析各数据。计数资料比较采用2检验；计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组认知功能比较 2组治疗后的MMSE评分和MoCA评分均较治疗前明显增高(P均<0.05)，且治疗后观察组评分均明显高于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组老年脑小血管病性认知功能障碍患者治疗前后MMSE和MoCA评分比较分)

2.22组血Hcy水平比较 2组治疗后血Hcy水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组老年脑小血管病性认知功能障碍患者治疗前后血Hcy水平比较

2.32组临床效果比较 观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组老年脑小血管病性认知功能障碍患者治疗12周后效果比较 例(%)

3 讨 论

脑小血管病占所有脑卒中病因的25%左右，该病所继发的并发症也越来越受到神经科临床医师所重视。临床研究证实，脑小血管病是认知障碍和功能缺失的独立风险因素，并与卒中、痴呆和增龄等病理生理改变密切相关[6]。脑小血管病性认知功能障碍的出现和加重是由轻至重逐渐进展的，若未及时妥善治疗，往往会由非痴呆性血管性认知损害进展为血管性痴呆，加重认知障碍，因此应早期识别脑小血管病性认知功能障碍，并积极干预，以改善临床预后。

目前研究认为脑小血管病性认知功能障碍的发病可能与脑小血管病变导致脑血液循环受阻，使供应深部脑白质、灰质核团、颞叶、额叶皮质下环路发生缺血性改变，引起皮质下白质发生炎性损伤有关[7-8]。另外血Hcy水平异常增高与脑小血管病性认知功能障碍发病密切相关，高Hcy会降低人体内皮依赖性血管舒张反应，造成小血管内皮损伤，并引起脑小血管内皮功能障碍，阻碍海马神经元修复及脑代谢[9-10]；同时，高Hcy会影响人体平滑肌细胞生长，使血管内膜中层增厚，引起脑内小动脉硬化，并引起局部脑血流动力学异常，局部缺血、缺氧可使脑部结构和功能发生改变，引起神经毒性，造成认知功能损害[11-12]；此外，高Hcy所致的脑内小动脉硬化，也会引起脑白质损害，诱发并加重认知功能损害程度[13-14]。因此，调控血Hcy水平对防治脑小血管病性认知功能障碍有一定临床价值。

由于脑小血管病性认知功能障碍的病机未明确，因此尚无特效治疗方案，临床多参照阿尔茨海默病用药方案予以治疗，效果不理想，且长期用药毒副作用较大，患者多不耐受。中医通过辨证和整体论治，在治疗血管性认知功能障碍中具有独特优势。中医认为脑小血管病性认知功能障碍属于“痴呆”“健忘”“呆病”等范畴，其病位在脑，但与肾脏功能失衡有关，肾阴亏虚是其发病之本，并始终贯穿于整个病理过程，老年患者因高龄多肾虚髓亏，精血阴液不足，髓海失养，而易出现健忘等症；血瘀痹阻脑窍为标，肾虚血瘀，不能化精生髓，气血运行无力，则瘀滞丛生，若瘀血随脉络经行至脑，使脑络不通，组织失于濡养，以致神窍闭塞，神机失用而致病[15-18]。针对老年脑小血管病性认知功能障碍上述病机，本研究采用通窍活血汤加味治疗。方中麝香为君药，其味辛性温，善走窜，通行十二经，可开通诸窍，解毒活血；赤芍、川芎、桃仁、红花共为臣药，可行血通络，活血消瘀，推陈致新；鲜姜、红枣可调和营卫，通利血脉，并可缓和芳香辛窜药物之性；当归可活血补血；黄精可益精髓、补精气；肉苁蓉可补肾阳、益精血，上述五味共为佐药；老葱为使药，可通阳入络。全方配伍共奏滋补肾阴、填精生髓、化瘀通络之效，使脑组织得以血液阴液濡养，恢复神窍，神机得用，认知障碍诸症得消。现代药理研究证实，麝香等通窍活络之药具有抗氧化作用，可防止自由基损害，减轻脑组织损伤后炎性反应，保护血管内皮细胞功能，防止神经细胞退行性改变[19-20]；当归等活血补血之药，可扩张血管，降低毛细血管通透性，改善细胞缺氧状态；赤芍、川芎等活血化瘀之药，可调节血液流变学，降低血小板黏附性，减少血栓形成[21-22]；肉苁蓉等补肾填精之药，可提高脑血管抗氧化能力，增加脑血流量，减少脑血管阻力，改善局部微循环，并可增强神经再生功能，促进海马及皮质神经元损伤后再生修复[23-24]。

MMSE量表、MoCA量表均是评估认知功能障碍的重要评估量表，其中MMSE量表能全面、准确、迅速地反映被试者智力状态及认知功能缺损程度，更适用于中重度认知功能障碍者；MoCA量表则对轻度认知功能障碍的检测更为敏感。高Hcy是脑小血管病性认知功能障碍高危影响因素之一，其水平越高认知功能障碍病情越严重。本研究结果显示，治疗后观察组MMSE评分、MoCA评分和总有效率均高于对照组，血Hcy水平明显低于对照组。提示相较于常规西医治疗，通窍活血汤加味能进一步提高治疗效果，可更明显改善认知功能，且有利于降低血Hcy水评，分析可能与通窍活血汤中有效成分可减少氧自由基，抑制氧化应激反应，保护内皮细胞功能，改善局部脑循环等有关。但本研究观察时间短，病例数量有限，研究结果有待进一步证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。