肾祛痹汤联合富血小板血浆治疗膝关节骨性关节炎疗效及对炎症反应的影响

姜义龙,孙全义,许永利,黄 悦

(1. 北京老年医院，北京 100095；2. 中国中医科学院西苑医院，北京 100091)

膝关节骨性关节炎是常见的骨科疾病，患者由于膝关节退行性病变导致膝关节功能受损，严重影响患者的生活质量和社会功能[1]。临床基础治疗(健康教育、运动治疗、物理治疗等)效果不佳的膝关节骨性关节炎患者，下一步的治疗方案首选药物治疗，非甾体抗炎药是临床治疗膝关节骨性关节炎的常用药物，但该药物长期使用可导致皮疹、肾功能损害、胃肠道相关并发症等不良反应，并且可导致出血风险和心血管疾病风险增加[2]。长期以来中医在治疗膝关节骨性关节炎上积累了非常丰富的临床经验，其治疗方式众多，如汤剂内服、中药外用、中医推拿、针灸等，具有疗效好、不良反应少等特点。补肾祛痹汤是由牛膝、续断、杜仲、淫羊藿、狗脊等药材组成的方剂，具有补益肝肾、健骨祛痹的功效。富血小板血浆是离心提取的血小板浓缩物，具有修复受损软骨、促进骨愈合的作用，近年来在骨关节外科领域得到了广泛应用[3]。本研究观察了补肾祛痹汤联合富血小板血浆治疗膝关节骨性关节炎的疗效、安全性及其对患者体内炎症反应的影响，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 膝关节骨性关节炎的西医诊断参考《骨关节炎诊疗指南(2018年版)》[4]中的相关规定:就诊前1 个月出现膝关节持续性疼痛，且膝关节活动时有骨擦音，活动后症状好转，但负重后加重；X射线片显示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和(或)囊性变、关节边缘骨赘形成；晨僵时间≤30 min。中医证候诊断参考《膝骨关节炎中医诊疗专家共识(2015年版)》[5]中肝肾亏虚证：主症为关节隐隐作痛；次症为腰膝酸软无力，酸困疼痛，遇劳更甚；舌象与脉象：舌质红，少苔，脉沉细无力。

1.2纳入标准 ①符合上述西医诊断标准且中医辨证标为肝肾亏虚证者；②近期接受过其他治疗者,患者年龄≥50岁；③患者及其家属对本次研究均知情同意。

1.3排除标准 ①重度膝关节内外翻畸形者；②合并恶性肿瘤、器质性疾病、凝血功能障碍、免疫功能障碍者；③合并感染性关节炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎等其他关节疾患者；④有明显外伤造成半月板损伤、韧带断裂者；⑤有膝关节手术史者；⑥治疗依从性较差，未能按要求进行治疗者。

1.4一般资料 选取2017年6月—2019年1月在北京老年医院就诊的膝关节骨性关节炎患者146例，均具有膝关节骨性关节炎典型的临床表现和体征，均由X射线检查确诊。根据随机数字法将146 例患者分为2组：对照组73 例，男42例，女31例；年龄53～69(61.1±3.5)岁；双膝炎症28例，单膝炎症45例；病程2～8(5.18±1.84)年；Kellgren-Lawrance分级：Ⅰ级26例，Ⅱ级47例。观察组73例，男40例，女33例；年龄54～72(62.0±4.1)岁；双膝炎症30例，单膝炎症43例；病程2～10(5.37±1.96)年；Kellgren-Lawrance分级：Ⅰ级22例，Ⅱ级51例。2组患者基线资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理要求。

1.5治疗方法 对照组患者采用富血小板血浆治疗：抽取患者肘前静脉血40 mL，采用二次离心法制备富血小板血浆，第一次以1 450 r/min的转速离心10 min，提取全部上清液至液固交界面下3 mm，再次以3 370 r/min的转速离心10 min，将3/4的上清液丢弃，剩余即为富血小板血浆。取4 mL富血小板血浆注射入膝关节病变部位，注射前加入1 mL氯化钙激活血小板，1次/周，3次为1个疗程，每个疗程间隔1周，共治疗2个疗程(8周)。观察组患者在对照组治疗基础上联用补肾祛痹汤治疗，组方：牛膝15 g，淫羊藿15 g，续断10 g，杜仲10 g，狗脊10 g，黄芪15 g，熟地黄15 g，威灵仙10 g，羌活10 g，独活10 g，秦艽5 g，当归10 g，川芎10 g，没药10 g，桃仁15 g，红花15 g，地龙10 g，水蛭5 g，党参10 g，炙甘草10 g。随症加减，低热心烦、午后潮红者将熟地黄改成生地黄，加何首乌、枸杞子，疼痛或乏力明显者加千年健、骨碎补。每日1剂，水煎分早晚2次温服，4周为1个疗程，共治疗2个疗程(8周)。

1.6观察指标

1.6.1临床疗效 治疗2个疗程后进行疗效评价，疗效评价标准参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]拟定。痊愈：症状和体征均消失，关节活动正常，X射线检查显示正常；显效：症状和体征明显改善，关节活动不受限制，X射线检查显示明显好转；有效：症状和体征明显减轻，关节活动轻度受限，X射线检查显示有所好转；无效：未达到上述标准。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。

1.6.2疼痛程度评分和膝关节功能评分 治疗前后采用视觉模拟评分表(VAS)评价患者的疼痛程度，评分范围0～10分，评分越高疼痛越重。采用Lyshlom评分(包括跛行、疼痛、肿胀、关节不稳、下蹲、运动困难等)评价患者的膝关节功能，最高100分，分数越高表示膝关节功能越好。

1.6.3炎症因子水平 治疗前后抽取所有患者在空腹状态下的静脉血，提取血清，采用免疫比浊法检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，采用酶联免疫吸附试验检测白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)水平。相关试剂盒购自南京诺尔曼生物技术有限公司。

1.6.4不良反应 统计2组患者在治疗过程中出现的不良反应。

2 结 果

2.12组患者临床疗效比较 观察组的总有效率为91.8%，明显高于对照组的79.4%(P<0.05)。见表1。

表1 2组膝关节骨性关节炎肝肾亏虚证患者治疗8周后临床疗效比较

2.22组患者VAS评分和Lyshlom评分比较 治疗前2组患者VAS评分和Lyshlom评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者VAS评分均较治疗前明显降低(P<0.05)，Lyshlom评分均较治疗前明显升高(P<0.05)；治疗后，观察组患者的Lyshlom评分高于对照组(P<0.05)，VAS评分低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组膝关节骨性关节炎肝肾亏虚证患者Lyshlom评分和VAS评分比较分)

2.32组患者血清炎症因子比较 治疗前2组患者血清IL-1β、IL-6、hs-CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者血清IL-1β、IL-6、hs-CRP水平均较治疗前明显降低，且观察组均明显低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 2组膝关节骨性关节炎肝肾亏虚证患者血清炎症因子水平比较

2.42组不良反应发生情况比较 2组患者在治疗过程中均未出现明显的不良反应。

3 讨 论

膝关节骨性关节炎是骨关节炎最常见的一种类型，主要表现为膝关节疼痛、肿胀、畸形、活动受限等，会严重影响患者的生活质量，且长期的病痛折磨也会对患者心理造成不良影响，进而导致增加抑郁、焦虑等发生风险[7]。流行病学研究报告显示，我国膝关节骨性关节炎发病率明显高于西方国家[8]，该疾病已成为我国重要的公共卫生问题。目前该病发生机制尚不明确，大多认为其属于无菌性炎性疾病的一种，可能因患者关节局部发生异常炎症，造成机体大量分泌炎症因子所致，会对软骨细胞、软骨基质产生不利影响，进而出现基质降解问题，最终造成疾病的产生。此外，目前研究认为炎症反应是膝关节骨性关节炎发生发展的病理基础，而炎症因子IL-1β、IL-6、hs-CRP均与机体的炎症反应密切相关[9]。其中IL-1β可破坏关节软骨细胞[10]；IL-6会对机体中骨糖蛋白的合成产生抑制作用，从而促进纤维细胞的合成，最终造成软骨关节破坏不断加重[11]；hs-CRP属于全身性炎症反应急性期非特异性标志物的一种，也是促进炎症因子生成的重要物质[12]，故抑制炎症反应是治疗该病的一个重要靶点。

富血小板血浆来源于自体、无免疫排斥，具有较高的安全性，是西医治疗膝关节骨性关节炎的有效方法，该方法能够抑制大肠杆菌以及金黄色葡萄球菌的生长，且可有效抑制炎症因子的分泌[13-14]。此外，富血小板血浆可诱导内源性生长因子的表达，可促进纤维蛋白网络支架的形成，便于细胞黏附，进而可有效促进骨组织再生[15]。富血小板血浆中富含多种生长因子，其中血小板源性生长因子、转移生长因子β均参与骨组织的形成与修复，因此富血小板血浆可促进骨折愈合，加快创面和软骨修复[16]。但该方法无法结合患者疾病特点实施针对性治疗，治疗效果依然存在不足。

膝关节骨性关节炎在中医属“痹证”范畴，多发于中老年人群，随着年龄的增长，肾精自然亏损，由于肝肾同源，血能化精，精能生血，当肾精亏损后，肝血同样会日渐匮乏，因此肝肾亏虚型膝关节骨性关节炎非常常见[17]。郭跃等[18]分析了217例膝关节骨性关节炎患者的症候分型，结果显示肝肾亏虚型是最常见的三种中医证型之一，占比为34.1%。肝主藏血，如肝血不足则筋脉不得濡养，易导致肢体麻木、屈伸不利；肾藏精，精能生髓，精髓又可以化血，如肾气不足则化血不足，易导致瘀滞，痹阻于四肢则成痹证，故肝肾亏虚型膝关节骨性关节炎在治疗上宜以补益肝肾为主[19]。补肾祛痹汤方中牛膝归肝经、肾经，具有补肝肾、强筋骨、逐瘀通经的作用，为君药；淫羊藿补肾壮阳、强健筋骨，续断和杜仲补肝肾、强筋骨、通利血脉，狗脊强腰膝，固肾气，四者共为臣药；黄芪、党参、当归益气固表、补血活血，熟地黄补血养阴，威灵仙和秦艽祛风湿、通络止痛，羌活和独活辛散周身、通痹止痛，川芎、桃仁、红花活血行气、祛风止痛，没药活血止痛，助秦艽、独活止痹通络，此十二味药材均为佐使药。水蛭破血通经，地龙通行经络，炙甘草调和诸药，三者为使药。诸药共用可起到补益肝肾、强筋健骨、通经止痛的功效，切合肝肾亏虚型膝关节骨性关节炎的治疗原则。现代药理研究证明，牛膝[20]、淫羊藿[21]、狗脊[22]、黄芪[23]均有抗炎作用。

本研究结果显示，观察组患者的总有效率及Lyshlom评分明显高于对照组，VAS评分及血清IL-1β、IL-6、hs-CRP水平明显低于对照组。再次验证补肾祛痹汤联合富血小板血浆治疗膝关节骨性关节炎疗效更好，不仅可有效减轻患者的疼痛，改善患者的膝关节功能，且可明显降低炎症因子水平，抑制炎性损伤，此外，临床可根据患者情况辨证施治，因此应用价值更高。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。