双眼玻璃体积血为主要临床表现的结节性硬化症一例

杨义 杨乐欣 赵鑫 张文芳

患者，男，36岁，主诉因左眼视物渐模糊4年余来兰州大学第二医院眼科就诊。患者既往有双肾错构瘤及肝脏错构瘤病史8年（见图1），左肾积水造瘘术3年，癫痫病史3年，现口服药物治疗控制良好，家族史无特殊。患者神志清，认知能力正常，全身检查可见颜面部多发皮质腺瘤（见图2A），双手可见甲沟纤维瘤（见图2B），背部皮肤可见色素脱失及鱼鳞状皮肤改变（见图2C）。眼科检查：右眼视力0.6，矫正1.0，左眼视力为指数/40 cm，矫正不提高，右眼前节正常，下方玻璃体可见少量积血，眼底视盘边界清，色红，视盘上方视网膜可见10 PD大小椭圆形视网膜色素脱失斑，视盘鼻侧及颞下方可见大小不一的灰白色扁平状错构瘤病灶（见图3A）。左眼晶状体及玻璃体呈灰白色混浊，视网膜结构窥不清楚。行左眼白内障超声乳化+人工晶状体植入+玻璃体切除术，术中见眼底多发的且大小形态不一的视网膜星形细胞错构瘤，上方视网膜及瘤体表面可见致密的增殖膜形成（见图3B），术后行光学相干断层扫描（OCT）检查双眼瘤体均显示视网膜内层局限性增厚，反光增强（见图4）。眼底荧光素血管造影（FFA）检查显示病灶区域荧光素增强与渗漏（见图5）。头颅CT提示双侧室管膜下多发钙化结节（见图1）。临床诊断：结节性硬化症，双眼视网膜星形细胞错构瘤，双眼玻璃体积血，左眼白内障。

图1.结节性硬化症患者腹部和头颅CT影像图A：肝脏多发错构瘤；B：肾脏多发错构瘤；C：双侧室管膜下多发钙化结节Figure 1.CT scan of the abdomen and brain of a tuberous sclerosis patient.A:Multiple hepatic angiomyolipoma.B:Bilateral renal angiomyolipoma.C:Multiple calcified nodules under the bilateral subependymal.

图2.结节性硬化症患者皮肤病变表现A：双脸颊及下颌皮肤可见大小不等的红色丘疹样皮肤腺瘤；B：右手指甲周围多个散在的的纤维瘤；C：背部皮肤呈鱼鳞状改变的鲨革斑Figure 2.Skin lesions of a tuberous sclerosis patient.A:Dermatologic examination shows multiple facial angiofibromas on the patient's mandible and cheeks.B:Multiple scattered fibroids around the rightfingernail.C:Shagreen patch on the back skin.

图3.结节性硬化症患者眼底欧堡图像A：右眼视盘上方见10 PD大小边界清楚的视网膜色素脱失斑，视盘鼻侧及颞下见扁平状，灰白色视网膜错构瘤；B：左眼见多发的，大小不一，扁平状或结节状的视网膜星形细胞错构瘤，上方视网膜及瘤体表面还可见致密的增殖膜形成Figure 3.Wide-angle funduscopic photograph of both eyes of a tuberous sclerosis patient.A:Wide-angle funduscopic photograph of the right eye shows retinal pigment loss plaques,retinal astrocytic hamartomas and vitreous hemorrhage.B:Wideangle funduscopic photograph of the left eye shows several different types of astrocytic hamartomas after vitrectomy.

图4.结节性硬化症患者SD-OCT检查A：右眼，病灶处神经纤维层增厚隆起，反射较强；B：左眼，病灶处视网膜内层增厚隆起，表面还有高反射信号的膜样结构牵拉Figure 4.SD-OCT of a tuberous sclerosis patient.A:Right eye.Image shows a transparent astrocytic hamartoma in the retinal nerve fiber layer of the right eye.B:Left eye.Showed epiretinal membrane and astrocytic hamartoma in the retinal nerve fibre layer of the left eye.SD-OCT,spectral-domain optical coherence tomography.

图5.结节性硬化症患者眼底血管造影检查A：右眼上方见10 PD大小边界清楚透见荧光；B：右眼晚期视盘鼻侧及黄斑上下方见多灶状荧光素的增强及渗漏；C：左眼视盘下方可见边界清楚的1.5 PD大小的荧光素遮蔽灶，晚期出现视网膜多发灶状荧光素的增强及渗漏Figure 5.Fundus fluorescein angiogram examination of a tuberous sclerosis patient.A:Transmitted fluorescence from retinal pigment loss plaques of the right eye.B:Obvious hyperfluorescence and late-phase leakage of the right eye.C:Blocked fluorescence with clear boundaries below the optic disc and obvious late-phase leakage in the left eye.

讨论：

结节性硬化症（Tuberous sclerosis complex，TSC）是一种累及全身多个器官的神经皮肤综合征，因被Bourneville医师于1880年首次报告，故又称Bourneville病，该病为常染色体显性遗传[1]。现研究认为与TSC1和TSC2基因突变，编码产物错构瘤蛋白和马铃薯蛋白生成异常进一步导致细胞增殖失去调节有关[2]，发病率为0.01%～0.006%，虽为家族遗传性疾病，但散发性病例约占60%[3]。TSC的主要临床特征为错构瘤，可累及脑、皮肤、肝、肾、肺、眼等多个器官。既往TSC主要依据临床表现和影像学检查确定诊断，2012年国际结节性硬化症专家共识把基因诊断加入了诊断标准，共识指出[4，5]，满足TSC1、TSC2 基因突变者：满足有2个主要特征或1个主要特征加上≥2个次要特征均可以确定诊断，满足1个主要的特征或≥2个次要特征为可能的诊断。本例患者符合6个主要特征：面部血管纤维瘤、甲周纤维瘤、双眼多发视网膜错构瘤、室管膜下结节、肾脏血管平滑肌瘤和鲨革斑；2个次要特征：视网膜色素缺失斑和肝脏错构瘤，故可确定诊断。

TSC在眼部的损害可表现为视网膜星状细胞错构瘤和视网膜色素缺失斑，其中双眼多灶性视网膜星状细胞错构瘤尤为常见。视网膜星状细胞错构瘤为良性肿瘤，静止或缓慢生长，形态学上分扁平型、结节型和混合型[6]，50%～70%的TSC患者常表现为扁平型，瘤体呈浅灰色或黄色扁平状，半透明，位于神经纤维层无钙化，结节型瘤体呈“桑椹”或“鱼卵”状，位于视网膜内层并伴有钙化，混合型瘤体为底部扁平半透明，中央隆起，结节状伴有钙化。有学者认为该病变早期呈透明样，后随年龄增长，病变开始变得致密且钙化灶形成[7]。也有研究者认为病变类型和年龄没有相关性[8]。视网膜星状细胞错构瘤瘤体内具有丰富的血管结构且血管通透性较强，故FFA表现为晚期强荧光。尽管既往研究指出大多数视网膜星形细胞错构瘤是稳定的，生长极为缓慢甚至静止，仍然有少数的瘤体呈进行性生长，还有研究指出约27%的视网膜星状细胞错构瘤存在玻璃体视网膜牵拉[8]，瘤体内丰富的血管及玻璃体的牵拉等可导致并发症如黄斑水肿、渗出性视网膜脱离、玻璃体出血和新生血管性青光眼等。本例患者右眼玻璃体少量积血，左眼玻璃体积血眼底窥不清晰，行左眼玻璃体切割术，术中可见左眼眼底多发的且大小形态不一的视网膜星形细胞错构瘤，上方视网膜及瘤体表面还可见致密的增殖膜形成，术后行眼底血管造影检查发现瘤体病灶晚期呈荧光素的渗漏和增强，因此我们考虑该患者双眼玻璃体积血是由于瘤体的缓慢生长及玻璃体的牵拉造成。玻璃体积血是视网膜星状细胞错构瘤一种罕见的并发症，其发生影响我们对眼底的观察，从而给疾病的正确诊断带来困难。因此，分析这类患者玻璃体积血的原因时，我们一定要注意全身其他临床表现。

目前TSC缺乏有效的治愈手段，全身治疗只能以外科手术切除和口服mTOR抑制剂（如雷帕霉素）抑制各种错构瘤生长为主[9]，眼科治疗也以采取观察为主[10]，既往也有报道利用传统激光、光动力治疗、玻璃体内抗血管内皮生长因子、玻璃体视网膜手术治疗视网膜星状细胞错构瘤导致的眼部并发症[6]，但是疗效并不满意，因此对TSC患者家庭利用分子遗传学检测，做好遗传咨询及产前诊断，确保优生优育显得尤为重要。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明杨义：收集资料；参与选题，资料分析和解释；撰写文章；根据编辑部的修改意见进行修改。杨乐欣、赵鑫：收集资料；参与选题。张文芳：参与选题，资料分析和解释；修改论文中关键性结果、结论