重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶对玫瑰痤疮皮肤损伤的修复作用及安全性临床分析

陆敏 孙淑娟 李向花

[摘要]目的：探討重组牛碱性成纤维细胞生长因子（Recombinant bovine basic fibroblast growth factor，rb-bFGF）凝胶对玫瑰痤疮皮肤损伤的修复作用及安全性分析。方法：本研究为随机、单盲、安慰剂对照研究，一共纳入了128例玫瑰痤疮患者，随机分为治疗组（n=65）和对照组（n=63）。两组患者均接受硫酸羟氯喹（HCQ）治疗，0.2克/次，2 次/天。治疗组在此基础上局部应用rbFGF凝胶治疗（300IU/cm2），8周为1个疗程;对照组采用凝胶载体。分别在治疗前和治疗4周、8周、停药4周时对红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱等客观体征及潮红、干燥、灼热、瘙痒等主观症状进行评分，并且测定治疗前后的经皮水分丢失值、角质层含水量及表皮皮脂含量。结果：治疗组，治疗4周、8周及停药4周时的客观体征和主观症状评分分别为2.06±0.51，1.35±0.55和1.00±0.45，较对照组的2.43±0.57，2.17±0.53和1.93±0.45明显降低;与对照组相比，治疗组经治疗后的表皮皮脂含量及皮肤角质层含水量升高，经皮水分丢失降低，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗4周、8周及停药4周时，治疗组患者的总有效率明显高于对照组（分别为56.63%vs.28.84%，85.11% vs.40.81%，96.56% vs.55.82%），两组均未出现不良反应。结论：rbFGF凝胶对于玫瑰痤疮皮肤损伤的修复有确切的治疗效果，且安全性较高，值得临床推广。

[关键词]玫瑰痤疮;重组牛碱性成纤维细胞生长因子;临床疗效;修复作用;安全性

[中图分类号]R758.73+4    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2021）07-0071-04

Study and Analysis of the Effectiveness and Safety of Recombinant Bovine Basic Fibroblast Growth Factor Gel in Repairing Rosacea Skin Damage

LU Min1， SUN Shu-juan2， LI Xiang-hua3

[1.Department of Dermatology， Beijing Fengtai District Maternal and Child Health and Family Planning Service Center （Beijing Fengtai District Maternal and Child Health Hospital）， Beijing 100069，China; 2. Department of Dermatology， Air Force Characteristic Medical Center，Beijing 100000，China; 3. Department of Dermatology， Ningxia Hui Autonomous Region People's Hospital， Yinchuan 750001， Ningxia，China]

Abstract： Objective  To investigate the repair effect and safety analysis of recombinant bovine basic fibroblast growth factor （rb-bFGF） gel on rosacea skin damage. Methods This study is a randomized， single-blind， placebo-controlled study. A total of 128 patients with rosacea were enrolled and randomly divided into treatment group （n=65） and control group （n=63）. Both groups of patients received hydroxychloroquine sulfate （HCQ）， 0.2g/time， 2 times/d. On this basis， the treatment group used topical rbFGF gel treatment （300IU/cm2）， 8 weeks as a course of treatment; the control group used gel carrier. Score the objective signs of erythema， telangiectasia， papules， pustules， and subjective symptoms such as flushing， dryness， burning， and itching before treatment， 4 weeks， 8 weeks， and 4 weeks after treatment. Transdermal water loss value， stratum corneum water content， epidermal sebum content. Results  The objective signs and subjective symptom scores of the treatment group were 2.06±0.51， 1.35±0.55， and 1.00±0.45 at 4 weeks， 8 weeks of treatment， and 4 weeks of discontinuation， respectively， compared with 2.43±0.57， 2.17±0.53 and 2.17±0.53 of the control group 1.93±0.45 is significantly reduced. Compared with the control group， the epidermal sebum content and stratum corneum water content of the treatment group increased after treatment， and the transdermal water loss decreased， and the difference was statistically significant （P<0.05）. At 4 weeks， 8 weeks and 4 weeks of treatment， the total effective rate of patients in the treatment group was significantly higher than that of the control group （56.63% vs. 28.84%， 85.11% vs.40.81%， 96.56% vs. 55.82%）. There were no adverse reactions in the two groups. Conclusion  rbFGF gel has a definite therapeutic effect on the repair of rosacea skin damage， and it is safe and worthy of promotion.

Key words： rosacea; recombinant bovine basic fibroblast growth factor; clinical efficacy; repair effect; security

玫瑰痤疮（Rosacea）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，影响面部皮肤的血管和毛囊皮脂腺。主要症状包括阵发性潮红、持久性红斑、丘疹、脓疱和毛细血管扩张，长期病程严重者可能发展成暗红色斑块或鼻部肥厚、增生[1]。根据美国玫瑰痤疮专家委员会的推荐，按照病变的严重程度和症状，玫瑰痤疮可以分为四种类型：红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、肥大增生型及眼型[2]。现有研究对于玫瑰痤疮的发病机理缺乏清晰的认识，可能与微生物感染、天然免疫、神经免疫、血管舒缩功能异常、皮肤屏障功能障碍及部分遗传因素相关[3]。长期的慢性炎症反应会导致皮肤屏障功能障碍，皮肤屏障功能受损导致病情进一步加重，如此恶性循环，那么修复受损的皮肤屏障就显得至关重要。重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶具有广泛的生物学活性，可促进中胚层和外胚层细胞的分裂、增殖及分化，具有促进受损细胞修复和再生的作用[4]。有研究显示，rb-bFGF在激素依赖性皮炎、敏感性皮肤的修复中有显著疗效[5-6]，本研究旨在探讨rb-bFGF凝胶对玫瑰痤疮皮肤损伤的修复作用和安全性分析，现将结果报道如下。

1  资料和方法

1.1 一般资料：本研究为单盲、随机、安慰剂对照研究，共纳入2016年6月-2019年6月笔者医院门诊就诊的128例玫瑰痤疮患者为研究对象。随机分为治疗组和对照组。治疗组：65例，其中男33例，女32例，年龄20～60岁，平均（37.45±11.34）岁，病程2个月～1年;对照组：63例，其中男33例，女30例，年龄18～58岁，平均（36.39±12.38）岁，病程3个月～2年。两组患者年龄、性别及病程比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入和排除标准：纳入标准：①确诊为红斑毛细血管扩张型及丘疹脓疱型玫瑰痤疮[2];②所有患者自愿参加且签署知情同意书。排除标准：①孕妇或哺乳期女性;②有严重的心、肝、肾、血液系统疾病，严重免疫功能低下及眼底病变者;③患有精神疾病或癌症的患者;④3个月内接受过糖皮质激素、抗生素或维甲酸类药物治疗者;⑤对硫酸羟氯喹或rbFGF凝胶过敏者。

1.3 治疗方法：治疗组：给予rb-bFGF（每支21 000 IU/5g，珠海亿胜生物制药有限公司，国药准字 S20040001，批号 20150102）+硫酸羟氯喹（HCQ，0.1克/片，上海上药中西制药有限公司生产，国药准字批号：20140106）治疗，rbFGF外用，300 IU/cm2，2次/天，8周为1个疗程;HCQ口服，0.2克/次，2次/天，8周为1个疗程;对照组：给予rbFGF凝胶基质（药用辅料卡波姆，药品进口注册证号F20130007，批号20150206）+硫酸羟氯喹（HCQ），凝胶载体0.2g/cm2 外用，2次/天，8周为1个疗程，HCQ用法同治疗组。

1.4 疗效评估：分别于治疗前、治疗4周、治疗8周及停药4周进行观察，对红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱等客观体征及潮红、干燥、灼热、瘙痒等主观症状进行评分[7]。0分：無，症状和体征均无;1分：轻度，略有不适或皮损面积<面部30%;2分：中度，不适感持续存在，但不影响生活与工作，或皮损面积占面部30%～50%;3分：重度，明显不适并影响生活与工作，或皮损面积>面部50%。疗效指数=（rbFGF治疗前总评分- rbFGF治疗后总评分）/rbFGF治疗前总评分×100%。痊愈：疗效指数≥90%;显效：疗效指数60%～89%;有效：疗效指数20%～59%;无效：疗效指数<20%。使用皮肤DermaLab检测仪检测经皮水分丢失值、角质层含水量、表皮皮脂含量，并进行治疗前后比较。

1.5 统计学分析：采用 SPSS 20.0统计软件进行分析，临床体征症状评分计量资料采用配对t检验，用x?±s表示，疗效比较以[例（%）]表示，采用计数资料χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1 两组患者不同时间症状和体征评分比较：治疗组在治疗4周、8周及停药4周时的客观体征和主观症状评分分别为2.06±0.51，1.35±0.55和1.00±0.45，较对照组的2.43±0.57，2.17±0.53和1.93±0.45明显降低，差异均有统计学意义（P<0.05）

2.2 两组患者不同时间皮肤无创定量检测结果比较：与对照组比较，治疗后，治疗组的表皮皮脂含量及皮肤角质层含水量升高，经皮水分丢失降低，差异均有统计学意义（P<0.05）

2.3 两组患者治疗前后疗效比较：在治疗4周、8周及停药4周时，治疗组总有效率明显高于对照组（分别为56.63%vs.28.84%，85.11% vs.40.81%，96.56% vs. 55.82%），差异均有统计学意义（P<0.05）

2.4 不良反应发生情况：两组患者服用硫酸羟氯喹后，所有患者的肝、肾功及眼底检查均无明显异常，两组患者治疗部位均未出现与外用药品相关的不良反应。

3  讨论

玫瑰痤疮呈慢性病程，易反复，具体发病机制尚不十分清楚，可能是在某些遗传背景下，加上一些毛囊虫感染、天然及神经免疫功能异常及相互作用、血管舒缩功能异常、皮肤屏障功能破坏导致的慢性炎症性皮肤病[8]。该病容易发生于面部，对患者生活质量及心理健康产生巨大影响。因此，玫瑰痤疮的治疗主要是以缓解临床症状，改善生活质量为目的[9]。硫酸羟氯喹（HCQ）是一种抗疟疾药物[10]，可以增强皮肤对长波紫外线的耐受性，抑制炎症递质的激活和表达，并抑制中性粒细胞的趋化[11]。近年来已被广泛用于治疗许多自身免疫性及日照引起和加剧的皮肤疾病[12-13]。刘英姿等[14]应用硫酸羟氯喹治疗轻中度玫瑰痤疮患者8周，患者的临床症状评分明显降低，有着较好的有效率。本文研究中使用硫酸羟氯喹对患者进行治疗，患者治疗4周、8周时的临床治疗有效率较好，与其结果一致。说明使用硫酸羟氯喹对玫瑰痤疮皮肤损伤有着较好的治疗效果。

重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶是一种含有155个氨基酸的促有丝分裂的阳离子多肽蛋白[15]，其通过与细胞表面酪氨酸激酶受体结合，激活细胞内多条信号通路，促进组织的修复与再生。本文中使用重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶联合硫酸羟氯喹未发现全身或者局部的不良反应，但是在配药的时候需要一定的时间且需要对患者前一次的调配物进行清洗，在清洗时会比较费时间，从而增加了换药的时间，需患者有良好的心态并积极配合。张子茜[16]等在研究中指出，口服药物联合外用保湿剂对玫瑰痤疮患者进行治疗，治疗8周时和停药后4周随访情况得知，患者有着确切的治疗效果，且安全性较高。本文研究中使用rb-bFGF凝胶和HCQ联合治疗玫瑰痤疮，患者治疗4周、8周和停药后4周治疗效果与张子茜结果相符，且在治疗过程中和停药后未出现症状反复的现象，说明两者联合治疗能够起到较好的疗效且有着一定的安全性。

本研究采用rb-bFGF凝胶和HCQ联合治疗，观察rbFGF凝胶对玫瑰痤瘡皮肤损伤的修复作用和安全性分析，结果显示，使用rb-bFGF凝胶后的患者在潮红、红斑、丘疹、脓疱、毛细血管扩张、干燥、瘙痒等临床症状体征方面均得到明显改善，有统计学差异，究其机理可能与其促进毛细血管再生，增加毛细血管和皮肤的弹性，并降低毛细血管的通透性，改善局部循环和皮肤营养供应有关[17];并且治疗组患者治疗后经表皮角质层含水量、皮脂含量较治疗前明显提高，经皮水分丢失较治疗前明显减低，与对照组比较有明显统计学差异，提示外用rb-bFGF凝胶能够有效修复玫瑰痤疮的皮肤受损状态，减轻炎症反应，重建皮肤屏障，提高皮肤对于外界刺激因素的耐受性;且治疗过程中无1例不良反应发生，安全性高。此外，本研究结果显示，在使用rb-bFGF凝胶治疗的4周、8周及停药4周的有效率分别为56.63%， 85.11%和96.56%。随着治疗时间的延长，有效性更加明显，其原因可能为外源性rb-bFGF不仅促进内源性rb-bFGF的分泌，也可以刺激细胞外基质和成纤维细胞蛋白的合成和胶原蛋白的形成[18]。

综上所述，rb-bFGF凝胶对于玫瑰痤疮皮肤损伤的修复有确切的疗效，且安全性较高，值得临床推广应用。

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[收稿日期]2020-11-10

本文引用格式：陆敏，孙淑娟，李向花.重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶对玫瑰痤疮皮肤损伤的修复作用及安全性临床分析[J].中国美容医学，2021，30（7）：71-74.