心力衰竭生物标志物的研究进展

2021-08-19魏天天王学超吴海波杜荣品

心血管病学进展 2021年7期

魏天天王学超吴海波杜荣品，

(1.华北理工大学研究生院，河北唐山 063200； 2.华北理工大学附属河北省人民医院心内科，河北石家庄050000)

心力衰竭(心衰)是由多种危险因素或病因引起的初始心肌损伤，导致心脏结构或功能的改变，最终伴有心室充盈障碍和/或射血分数受损为主的一系列临床综合征[1]。目前心衰的定义局限于临床症状明显的阶段，在出现明显临床症状前，患者可出现无症状的心脏结构或功能异常。心衰的诊断和分级目前主要依靠血浆生物标志物和心脏超声，其中血浆生物标志物的潜在价值更大，更复杂。心衰不仅是由心脏负荷过重或损伤引起的，而且是由作用于心肌细胞、心脏间质或二者的遗传、神经激素、炎症和生化变化之间复杂的相互作用引起[2]。现根据心衰生物标志物的研究进展，对生物标志物做一综述。生物标志物类型有心肌细胞牵张标志物、心肌细胞纤维化/重塑标志物、心肌细胞损伤标志物、炎症因子标志物、氧化应激标志物和微小RNA(microRNA，miRNA)标志物。

1 心肌细胞牵张标志物

肌细胞伸展的生物标志物中利尿钠肽家族是研究最深入和最广泛的应用于心衰的生物标志物，特别是脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)，是参考最多的生物标志物；除此之外心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)和N末端心房钠尿肽前体(N-terminal pro-atrial natriuretic peptide，NT-proANP)也常用于心衰的预测，如表1所示[3-8]。

表1 心肌细胞牵张生物标志物

2 心肌细胞纤维化/重塑标志物

据报道，心室重塑和纤维化的生物标志物，如血清可溶性基质裂解素2(soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2)和半乳凝素-3(galectin-3，Gal-3)，已被美国FDA批准用于心肌纤维化和心脏重构；基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)和组织金属蛋白酶抑制物(tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMP)来控制细胞外基质的组成；此外，胶原代谢相关生物标志物 Ⅰ 型前胶原羧基末端前肽(carboxy-terminal propeptide of type Ⅰ procollagen，PⅠCP)与Ⅲ型前胶原氨基末端前肽(amino-terminal propeptide of type Ⅲ procollagen，PⅢNP)在心脏病的诊断和预后中有重要作用，见表2[9-23]。

表2 心肌细胞纤维化/重塑标志物

3 心肌细胞损伤标志物

有报告称心衰患者心肌细胞坏死/损伤的发生率较高，通常心肌细胞膜的中断导致几种细胞和结构蛋白的释放，如心脏型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid-binding protein，H-FABP)和心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)等，见表3[24-28]。

表3 心肌细胞损伤标志物

4 炎症因子标志物

众所周知，炎症在心衰的病理生理、病程进展及临床预后中有重要作用，炎症因子标志物水平与心衰患者疾病的发展和严重程度相关。炎症因子标志物主要有C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素(interleukin，IL)和生长分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)，见表4[29-37]。

表4 炎症因子标志物

5 氧化应激标志物

由于活性氧产生和抗氧化防御机制之间的不平衡，氧化应激增加，被认为是心衰进展和发展的共同特征之一。氧化应激标志物主要包括髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)和氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)。MPO是血红素过氧化物酶超家族的一员，主要在中性粒细胞和单核细胞中表达。ox-LDL是炎症分子的有效诱导剂，可在动脉中产生炎症，见表5[38-39]。

表5 氧化应激标志物

6 miRNA标志物

非编码RNA包括长非编码RNA、环状RNA和miRNA，通过各种机制参与心血管疾病的病理发展。miRNA的高稳定性使其在加工过程中不易变异，因此，它们的检测比其他分子标记更可靠。miRNA参与心脏组织重塑、肥大和缺氧的调节，并以特定阶段的方式作用于参与这些过程的不同靶点，特别是在疾病发作和疾病进展期间。此外，miRNA还参与心肌细胞死亡、缺血后新生血管形成的调节和心肌细胞增殖的控制，这些都是心肌梗死的重要过程，见表6[40-43]。