老年高血压患者血浆Klotho蛋白、sST2和Gal-3水平表达及与左心室肥厚的相关性分析

张培，蔡海军

高血压是现代社会常见慢性病，是主动脉夹层、肾功能衰竭、心力衰竭（HF）、脑出血、心肌梗死等多种心血管疾病（CVD）危险因素，据2018年中国心血管病报告显示[1]，我国高血压患者高达2.45亿，其中≥60岁人群占绝大部分，而随着人口老龄化的加剧，其患病率逐年上升。大量研究证实[2,3]，左心室肥厚（LVH）是众多高血压引起的靶器官损害中最易出现的损害，其可促进CVD风险提升，因此早期识别LVH具有重要意义。蒋宜等[4]研究发现老年高血压与Klotho基因单核苷酸多态性有关。动物研究发现[5]，增加Klotho蛋白表达对抑制自发性高血压大鼠（sSHR）有益。ST2为白细胞介素-1受体（IL-1R）IL-1R/TOLL样受体（TLR）超家族成员，可分为跨膜型ST2（ST2L）与可溶型ST2（sST2）蛋白，前者能结合IL-33配体特异性，抑制酶磷酸化，保护心肌细胞，后者为一种诱骗剂，通过结合IL-33受体阻断ST2L/IL-33保护心肌的通路[6]。半乳糖凝集素-3（Gal-3）是一种炎性因子，在细胞外间隙和内部广泛分布，能对纤维母细胞进行活化，并促进巨噬细胞浸润和心肌细胞肥大，纤维化心肌间质，引起心肌肥厚、胶原沉积，最终导致心室重构[7]。本研究分析血浆Klotho蛋白、sST2和Gal-3水平表达与老年高血压患者LVH的关系，报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象连续入选2019年1月～2020年1月于安康市中医医院收治的96例老年高血压患者，其中男性52例，女性44例，年龄57～79（66.76±4.25）岁。纳入标准：符合《中国高血压防治指南2018》[8]中诊断标准；LVH诊断符合《中国成年人超声心动图检查测量指南》[9]相关标准；患者及家属均知情研究；年龄≥60岁；近期使用利尿剂、降尿酸药物者。排除标准：甲状腺疾病者；恶性肿瘤者；血液系统疾病者；严重肝肾功能不全者；先天性心脏疾病者。根据是否合并LVH分为非左心室肥厚（NLVH）组（52例）和LVH组（44例）。另选取同时期来我院体检健康者50例为对照组。

1.2 方法

1.2.1 指标测定使用欧姆龙血压测量仪测量血压。采集患者清晨空腹静脉血5 ml，3000 r/min离心10 min，选择全自动生化分析仪（迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号：BS-380），酶联免疫法检测空腹血糖（FBG）和血浆脑钠肽（BNP）、Klotho蛋白、sST2和Gal-3水平，试剂盒均由上海康朗生物科技有限公司提供，操作严格按照说明书进行。

1.2.2 超声心动图（UCG）检查根据欧洲心脏病学会《肥厚性心脏病病诊断管理指南》[10]建议，受检者取平卧位，由专业超声医生使用飞利浦HD6彩色多普勒超声诊断仪（探头频率：2.4～4.0 MHz）测量左心室结构，连续取3～5个心动周期平均值为准。包括左室后壁厚度（LVPWT）、室间隔厚度（IVST）、左心室内径（LVID），计算左室质量（LVM）= 1.04×[（LVID+LVPWT+IVSE）3-LVID3]-13.6；左室质量指数（LVMI）=LVM/身高（m）2。

1.3 统计学处理所有数据均采用SPSS 26.0统计学软件分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，多组间单因素ANOVA分析，组间两两比较LSD-t检验；计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。Pearson相关分析血浆Klotho蛋白、sST2和Gal-3水平与LVMI的相关性。多因素Logistics回归分析LVH危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较三组研究对象性别、年龄、体质指数、吸烟、血脂异常比较无差异，两组患者治疗方式比较无差异（P均＞0.05），表1。

表1 三组一般资料比较

2.2 FBG、BNP、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、LVMI对比三组研究对象FBG水平对比无差异（P＞0.05）；LVH组和NLVH组BNP、SBP、DBP、LVMI明显高于对照组，LVH组BNP、LVMI明显高于NLVH组（P＜0.05）；LVH组与NLVH组SBP、DBP对比无差异（P＞0.05），表2。

表2 三组研究对象FBG、BNP、SBP、DBP、LVMI对比

2.3 三组研究对象血浆Klotho蛋白、sST2和Gal-3水平对比LVH组患者血浆Klotho蛋白水平明显低于NLVH组，sST2和Gal-3水平明显高于NLVH组（P＜0.05）；NLVH组血浆Klotho蛋白水平明显低于对照组，sST2和Gal-3水平明显高于对照组（P＜0.05），表3。

表3 三组研究对象血浆Klotho蛋白、sST2和Gal-3水平对比

2.4 血浆Klotho蛋白、sST2和Gal-3水平与LVMI的相关性Pearson相关分析显示，血浆Klotho蛋白水平与LVMI呈负相关，sST2和Gal-3水平与LVMI呈正相关（P均＜0.05），图1。

图1 血浆Klotho蛋白、sST2和Gal-3水平与LVMI的相关性

2.5 老年HBP患者LVH危险因素多因素Logistics回归分析以LVH为因变量（是=1；否=0），血浆BNP、Klotho蛋白、sST2、Gal-3水平为自变量，以中位数为分界线赋值，多因素Logistics回归分析显示，低Klotho蛋白和高sST2、Gal-3水平为LVH独立危险因素（P均＜0.05），表4。

表4 老年高血压患者LVH危险因素多因素Logistics回归分析

3 讨论

高血压常表现为血压升高，若控制不佳，则会增加心肌细胞压力，长此以往将刺激其诱发肥厚性生长应答，以胞质蛋白合成增强、心肌纤维化为主要表现，可改变心脏结构及功能，引起LVH，最终导致心力衰竭。目前心肌肥厚的病理生理机制尚不完全明确，大量研究显示[11]，其可能与内分泌代谢、左心室负荷、神经体液等因素有关，LVH为心力衰竭发生的重要因素，严重威胁患者生命安全，早期防治十分重要。临床目前主要应用心脏磁共振、UCG、心电图诊断LVH，其中CRM具有最好的重复性，敏感度高，但易受体位运动和心律失常引起伪影，价格偏高，不作为常规诊断。心电图为基础医院常用LVH诊断方法，具备价格低廉、简便易行等优势，但敏感性较低，有研究报道其对轻度LVH敏感度为7%～35%，中、重度为30%～60%[12]。UCG相比心电图诊断LVH敏感度更高，但受检查方法、检查人员、投照方向等因素影响，可影响早期识别。

高血压是一种多基因疾病，对于其遗传因素的影响研究由来已久，最早有学者研究了亲属间血压水平的相关性、血型与血压水平的相关性，随着近年来基因技术和生物学技术的迅速发展，高血压遗传学研究重心已转至寻找病基因突变位点。研究发现Klotho基因与人类衰老密切相关，随着年龄增长，其表达会逐渐下降，学者们将目光转移至其与CVD的关系。Licker等[13]研究显示，胰岛素为引起LVH的重要原因，其抵抗时可降低胰岛素敏感性，增加释放胰岛β细胞，引起胰岛素高脂血症，又通过多种途径促进LVH发生，而Klotho基因随表达的降低，可抑制胰岛素/胰岛素样生长因子-1（insulin/IGF-1）信号转导通路，引起胰岛素抵抗。因Klotho基因hnRNA剪切不同，其表达蛋白质可分为膜型和分泌型两种，人体中主要为分泌型蛋白。本研究显示，LVH组血浆Klotho蛋白水平明显低于NLVH组和对照组，NLVH组Klotho蛋白水平明显低于对照组（P＜0.05），且Pearson相关分析显示，血浆Klotho蛋白水平与LVMI呈负相关（P＜0.05），说明血浆Klotho蛋白可保护LVH发生。多因素Logistics回归分析显示，低Klotho蛋白为LVH独立危险因素（P＜0.05），说明检测Klotho蛋白可预防LVH。分析与Klotho基因多态性与BHP患者LVH发生有密切关系，同时Klotho蛋白也能通过形成Klotho-FGF23-FGFR1复合物形式，经FGF23通路促进HBP患者发生LVH[14]。

sST2为IL-1R家族的一员，是临床常用的心脏疾病标志物，可有效预测急性冠脉综合征死亡率和HF远期生存情况。近期研究显示，血浆sST2不仅与CVD有关，还与心脏结构和功能改变密切相关。李玉等[15]研究显示，sST2是基因群中最易受心肌细胞机械张力影响的体液指标，且水平越高CVD相关性越高，并与心室重构有密切关系。Ojji等[16]研究发现，BHP合并HF患者血浆sST2水平明显高于合并LVH组，而合并LVH组血浆sST2水平明显高于未合并LVH组，因此认为血浆sST2不仅能预测HF，还能预测LVH。结果显示，LVH组血浆sST2水平明显高于NLVH组和对照组，NLVH组血浆sST2水平明显低于对照组（P＜0.05），Pearson相关分析显示，血浆sST2水平与LVMI呈正相关（P＜0.05），老年HBP患者若血压控制不佳，则增加心肌细胞压力负荷，刺激诱发肥厚性生长，增加其机械张力，sST2受张力影响而大量分泌，而LVH组心脏结构和功能明显改变，因此sST2水平更高，说明血浆sST2参与了LVH发生和发展。多因素Logistics回归分析显示高sST2为LVH独立危险因素（P＜0.05），说明检测Klotho蛋白可预防LVH。

Gal-3是一种强力的促炎因子，为β-半乳糖苷动物凝集素家族成员，在细胞质和细胞核合成后，通过非经典途径达到细胞表面及外空间。正常情况其分泌较低，可在神经激素、炎症、压力等刺激下大量释放，参与了大量器官的纤维化形成，能促进纤维细胞分化和增生，引起心肌纤维化和舒张功能不全。研究显示，Gal-3是预测HF患者全因性死亡率的重要指标。LVH与多种因素有关，但其本身心肌细胞数量并不增加，主要表现为心肌纤维增粗。研究显示，在代偿阶段，机体Gal-3水平显著提升，可诱导生成Ⅰ型胶原生和增生成纤维细胞，因此认为可导致LVH。Gonzalez等[17]研究显示，将小鼠Gal-3基因用N-乙酰乳糖胺抑制剂阻断或敲除后，小鼠心肌纤维化程度显著改善，并改善了心功能。结果显示，LVH组血浆Gal-3水平明显高于NLVH组和对照组，NLVH组血浆Gal-3水平明显高于对照组（P＜0.05），且Pearson相关分析显示，血浆Gal-3水平与LVMI呈正相关（P＜0.05），心肌细胞压力负荷随着血压控制的不佳而增加，压力可刺激Gal-3分泌，并参与纤维细胞分化和增生，导致心肌细胞纤维化，且随病情进展，心肌纤维不断增粗，最终形成LVH，故sST2参与了LVH发生。多因素Logistics回归分析显示高Gal-3为LVH独立危险因素（P＜0.05），说明检测Klotho蛋白可预防LVH。

综上所述，老年HBP患者血浆Klotho蛋白明显降低，sST2和Gal-3水平上升，与LVH具有良好相关性，早期监测有利于LVH预防、诊断、预后。