卡瑞利珠单抗联合射频消融术及FOLFOX 方案治疗原发性肝癌疗效研究*

朱风婷，曾江正 ，姜靖雯 ，陈学武，张 慧

（1. 海南省中医院肿瘤科，海南 海口 570203； 2. 海南医学院第一附属医院肿瘤内科，海南 海口 570102）

原发性肝癌的发病率逐年升高，已成为威胁人类生命安全最重要的肿瘤。射频消融术属经皮微创手术，可通过释放高频率的射频电流杀死病灶区的肿瘤细胞。为进一步提高疗效，患者在术后仍需给予相应化学治疗（简称化疗）药物以杀灭体内的肿瘤细胞［1］。FOLFOX（奥沙利铂＋氟尿嘧啶＋亚叶酸钙）方案为肝癌的一线临床化疗方案，但长期应用后对患者病灶肿瘤细胞的控制力下降，且有较强的毒性反应［2］。近年来，随着生物制剂的快速发展，靶向分子药物及免疫疗法不断被开发并用于临床，以程序性死亡受体1（PD－1）为靶点的免疫抑制剂类药物在肿瘤治疗中的效果不断被认可［3］。卡瑞利珠单抗是我国近几年开发的具有自主知识产权的PD－1 抑制剂，疗效较好［4］。本研究中探讨了卡瑞利珠单抗联合射频消融术及FOLFOX 方案治疗原发性肝癌的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《原发性肝癌诊疗规范》（2017 年版）中相关诊断标准［5］，经 CT、MRI、组织病理活检确诊；肿瘤TNM 分期为Ⅱ期或Ⅲ期；均采用射频消融术治疗，并有相应手术指征；对本研究拟用药物耐受性良好；精神状态、认知功能正常，能配合治疗。本研究方案经海南省中医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：并发其他肝脏组织功能病变；心、肝、肾功能衰竭；预计生存周期不超过3 个月；手术禁忌证。

脱落／剔除标准：基础资料、临床资料缺失或不完整；未按本研究治疗方案服药；中途自愿退出本研究；失访。

病例选择与分组：选取海南省中医院2019 年5 月至2020 年11 月收治的原发性肝癌患者80 例，随机分为观察组和对照组，各40 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n ＝40）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝ 40）

1.2 方法

两组患者均予营养支持、止吐、护胃、保肝、补充水电解质等基础治疗，行射频消融术，术后予FOLFOX方案：注射用奥沙利铂（江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字H20064296，规格为每支50 mg）加入 500 mL 5% 葡萄糖注射液中静脉滴注，剂量为135 mg／m2，第1 天；注射用氟尿嘧啶（海南中化联合制药工业股份有限公司，国药准字 H20051627，规格为每支0.5 g）加入500 mL 0.9% 氯化钠注射液中静脉滴注，剂量为400 mg ／m2，第 1，2 天；注射用亚叶酸钙（北京双鹭药业股份有限公司，国药准字 H20043776，规格为按C20H23N7O7计为每支3 mg）加入250 mL 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，剂量为 200 mg ／m2，第 1，2 天。观察组患者加用注射用卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字 S20180027，规格为每支 200 mg）200 mg，加入100 mL 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，第1 天。两组患者均以2 周为1 个治疗周期，连续治疗3 个周期。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：分别于治疗前后采集患者空腹静脉血3 mL，经标准生物样品前处理，得血清，采用放射免疫分析法、以AxSYM PLUS 型放射免疫分析仪（德国Siemens公司）检测肿瘤标志物［甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原 199（CA199）］水平，以及色素框同源蛋白 7（CBX7）、上皮钙黏附素基因蛋白（CDH1）水平，试剂盒购自美国Sigma－Aldrich 公司。严格按仪器操作规程及试剂盒说明书操作。

近期疗效判定［6］：完全缓解（CR），病灶完全消失且至少维持1 个月；部分缓解（PR），病灶大小缩小不少于50%，且至少持续1 个月；稳定（SD），病灶大小缩小不超过50%或增大不超过25%，且无新肿瘤病灶出现，持续超过1 个月；进展（PD），病灶大小无减小，且病灶体积增大超过25%，或有新病灶出现。客观缓解（OR）＝CR ＋PR；疾病控制（DC）＝CR ＋PR ＋SD。

安全性：观察治疗期间患者呕吐、腹泻，骨髓抑制，血常规异常，脱发，过敏等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2 至表5。治疗过程中，观察组患者自愿退出1 例、失访2 例，对照组患者调整治疗方案1 例、失访1 例，均予以剔除。

表2 两组患者近期疗效比较［例（%）］Tab.2 Comparison of short－term efficacy between the two groups［case（%）］

表5 两组患者不良反应发生情况比较［例（%）］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 讨论

肝癌早期确诊难度较大，多数患者确诊时已处于中、晚期，此时单一的治疗手段（如手术切除）难以完全控制肿瘤细胞的增殖和转移。目前，对于中、晚期肝癌患者，临床认可的主流治疗方案为，有手术指征的患者先行手术切除，术后进行多周期化疗。射频消融术抑制肿瘤病灶的作用与常规开放式手术基本一致，并能降低开放式手术对患者的创伤性［7－8］。本研究中，患者给予射频消融术治疗耐受性良好，并发症较少，术后CT 检查显示肿瘤病灶大小有明显缩小。但术后仍有病灶残存，仍需进行强化化疗，以进一步提高疗效。

表3 两组患者肿瘤标志物水平比较（）Tab.3 Comparison of tumor markers levels between the two groups（）

表3 两组患者肿瘤标志物水平比较（）Tab.3 Comparison of tumor markers levels between the two groups（）

注：与本组治疗前比较，*P ＜ 0.05。表 4 同。Note：Compared with those before treatment，* P ＜ 0.05，as well as Tab.4.

组别AFP（μg／L） CEA （mg／L） CA199（U ／L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n ＝37）对照组（n ＝38）t 值P 值622.31±52.35 631.09±53.98 0.748 0.457 129.23±15.80*144.45±16.22*4.304 0.000 12.29±3.12 11.47±3.23 1.169 0.246 5.12±2.19*7.87±2.86*4.888 0.000 89.54±11.35 91.25±12.15 0.659 0.512 29.35±5.22*34.32±5.76*4.094 0.000

表4 两组患者CBX7 及CDH1 表达水平比较（）Tab.4 Comparison of the expression levels of CBX7 and CDH1 between the two groups（）

表4 两组患者CBX7 及CDH1 表达水平比较（）Tab.4 Comparison of the expression levels of CBX7 and CDH1 between the two groups（）

组别CBX7（ng／L） CDH1（pg／L）观察组（n ＝37）对照组（n ＝38）t 值P 值治疗前128.33 ± 12.35 130.20 ±13.92 0.453 0.518治疗后129.23 ± 15.80*138.45 ±16.22*4.091 0.000治疗前170.22 ± 18.43 171.87 ±17.93 1.018 0.297治疗后75.12 ± 7.19*82.87 ±7.86*4.387 0.000

FOLFOX 方案为多个指南明确推荐用于中、晚期肝癌患者的一线治疗方案。氟尿嘧啶可干扰肿瘤细胞DNA 的合成，从而抑制肿瘤细胞增殖。亚叶酸钙是常用的化疗辅助药物，常联用氟尿嘧啶以增强抗肿瘤效果。奥沙利铂为常用铂类抗肿瘤药物，其抗肿瘤活性强于顺铂，作用机制为通过破坏肿瘤细胞DNA 碱基对，抑制肿瘤细胞增殖，且对肿瘤细胞的细胞膜结构也有一定破坏作用。故该方案可从不同作用途径发挥协同增效作用，共同杀灭或抑制肿瘤细胞［9－10］。但上述药物均为细胞毒类药物，长时间使用存在毒性大、患者耐受程度低的问题。

PD－1 和程序性死亡配体 1（PD－L1）是重要的免疫抑制分子，通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T 细胞炎性活动来调节免疫系统，并促进自身耐受，预防自身免疫性疾病的同时也可阻止免疫系统杀死肿瘤细胞。PD－1 抑制剂可阻断这一通路，部分恢复T 细胞的功能，使这些细胞能继续杀伤肿瘤细胞。卡瑞利珠单抗属PD－1 抑制剂，可用于经典型霍奇金淋巴瘤及其他肿瘤的免疫治疗。本研究中，观察组的客观缓解率及疾病控制率均显著高于对照组，表明卡瑞利珠单抗能进一步提高疗效。卡瑞利珠单抗为人源化的抗PD－1 单克隆抗体，可与PD－1 受体结合，阻断其与PD－L1 和PD－L2 间的相互作用，阻断 PD－1 通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，卡瑞利珠单抗可通过阻断PD－1 活性而抑制肿瘤生长［11－12］。另外，卡瑞利珠与血管内皮生长因子受体2 有一定亲和性，可与该类受体结合抑制肿瘤新生血管形成。卡瑞利珠单抗在体内分布具有一定的靶向性，在肝脏、肺脏等器官分布较多。因此，卡瑞利珠单抗可对原发性肝癌发挥良好的治疗作用，观察组治疗后的各肿瘤标志物水平均显著低于对照组，从分子学角度证实了卡瑞利珠单抗良好的抗癌效果。

CBX7 是在人体正常细胞中发现的一种参与调控细胞衰老的转录抑制因子，在患有多种肿瘤患者体内呈高表达，其在体内作为一种促癌基因，有促进肿瘤细胞发生、发展的作用［13］。CDH1 作为上皮钙黏附素基因蛋白家族中的一员，本质上是由多个氨基酸组成的多肽类物质，可在体内参与肌动蛋白的聚合、信号转导、转录调节过程，在肿瘤细胞的生长、分化、黏附、识别过程中发挥重要作用。本研究中，观察组患者治疗后的CBX7 和CDH1 表达水平均显著低于对照组，表明卡瑞利珠单抗能降低机体的CBX7 和CDH1 表达水平，阻断原发性肝癌进一步恶化。卡瑞利珠单抗本质上属人源化单克隆抗体类药物，有别于其他细胞毒类抗肿瘤药物，作用于机体时对患者正常组织细胞无明显杀伤作用，故安全性较好。

综上所述，卡瑞利珠单抗联合射频消融术及FOLFOX方案治疗原发性肝癌的近期疗效较好，能降低患者的肿瘤标志物水平，减弱CBX7 和CDH1 的表达水平。卡瑞利珠单抗的应用可为临床延长原发性肝癌患者的生存期提供新选择。