水陆二仙丹合抵挡汤加减治疗早期糖尿病肾病的前瞻性研究∗

任秋月，常 柏

1 天津中医药大学，天津301617；2 天津医科大学朱宪彝纪念医院

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常见的慢性微血管并发症之一，我国约20%～40%的糖尿病患者合并DN，已成为1 型糖尿病死亡的首要原因，在2 型糖尿病中仅次于大血管并发症，同时也是慢性肾脏病和终末期肾病的主要原因，严重影响糖尿病患者的生存和生活质量［1］。DN 病理改变以肾小球肥大、系膜区基质沉积及基底膜增厚为主，最终演变为肾小球硬化，肾小管间质纤维化。目前DN 尚无有效治疗手段，一般采用改变不良生活方式、常规控制血糖联合降压、降脂及改善微循环等［2-3］。患者一旦进入临床蛋白尿期，肾损害将难以逆转，因此早期治疗尤为重要。近年来中医在DN 早期治疗中发挥了重要作用［4-5］，本研究观察在西医综合治疗的基础上联合水陆二仙丹合抵挡汤加减治疗早期DN的疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料将2018年9月至2019年12月在天津医科大学朱宪彝纪念医院中西医结合科门诊和住院治疗的早期DN患者141例根据随访期间的暴露因素（是否服用水陆二仙丹合抵挡汤加减治疗）分为无暴露组49例和暴露组92例。无暴露组中男28 例，女21 例；平均年龄（46.21±8.27）岁；平均病程（9.70±3.41）年；暴露组中男42 例，女50 例；平均年龄（43.75±7.96）岁；DN 平均病程（11.03±4.22）年。两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。根据服用水陆二仙丹合抵挡汤加减的时间，将暴露组分为服用水陆二仙丹合抵挡汤加减时间4～8 周的低暴露组53 例及8～16 周的高暴露组39 例，此外服用水陆二仙丹合抵挡汤加减时间＜4 周患者纳入无暴露组49例。

1.2 诊断标准1）符合1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断标准，同时符合早期DN 诊断标准［2］：2）Mogensen 糖尿病肾病分期Ⅲ期（糖尿病早期肾病期），尿蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）持续在20～200 µg/min或30～300 mg/24 h；3）中医证候诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［6］。

1.3 排除标准1）非糖尿病肾病性肾损害；2）1型糖尿病、特殊类型糖尿病及妊娠糖尿病；3）肾血管性高血压；4）合并糖尿病严重急性并发症；5）合并心、脑、肝、胃肠道等严重疾病、肿瘤及精神病患者；6）对本方中药物过敏者；7）依从性差，无法按治疗方案用药、复诊者；8）未签署知情同意书。

1.4 治疗方法

1.4.1 基础治疗 糖尿病饮食及低盐低脂优质低蛋白饮食，控制血糖、血压，降脂等。

1.4.2 西药治疗 基础治疗的同时予血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）降低尿蛋白。

1.4.3 中药治疗 基础治疗及西药治疗的同时予水陆二仙丹合抵挡汤加减颗粒剂（广东一方制药有限公司提供，药物组成：金樱子30 g，芡实30 g，水蛭3 g，大黄5 g，黄芪30 g）200 mL 左右沸水冲服，每日2次（控制血压使用除ACEI、ARB类以外的降压药）。

1.5 观察指标

1.5.1 主要结局指标 DN 患者从Ⅲ期进展到临床尿蛋白期（UAER＞300 mg/g 或尿蛋白定量＞0.5 g/24 h）。

1.5.2 次要结局指标

1.5.2.1 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［6］及《糖尿病中医防治指南》［7］制定，根据主要症状程度分为无、轻、中、重度，分别记为0分、2分、4分、6分，见表1。

表1 中医证候分级量化标准

1.5.2.2 检测指标 空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 h PG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、尿微量白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）、24 h 尿蛋白定量（24-hour urinary protein quantity,24 h UPQ）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）。

1.5.3 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［6］制定。1）显效：中医临床症状及体征明显改善，疗效指数减少≥70%；尿微量白蛋白或224 h UPQ较前下降≥40%。有效：中医临床症状及体征均有好转，30%≤疗效指数减少＜70%；尿微量白蛋白或24 h UPQ较前下降＜40%。无效：中医临床症状及体征均无明显改善，甚或加重，疗效指数减少不足30%；尿微量白蛋白或24 h UPQ较前无下降或增高。

疗效指数=［（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分］×100%

1.6 统计学方法采用SPSS22.0 统计软件分析数据，计量资料以±s表示，两组间比较采用t检验，方差不齐采用秩和检验；多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t法，方差不齐采用Dunnett’s T3法；计数资料采用χ2检验或Fisher检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效无暴露组显效16例，有效19例，无效14 例，总有效率71.4%（35/49）。暴露组显效48 例，有效32 例，无效12 例，总有效率86.9%（80/92）；暴露组总有效率高于无暴露组（P＜0.05）。

2.2 不同暴露水平终点事件发生率无暴露组终点事件4例（8.2%）；低暴露组终点事件2例（3.7%），高暴露组终点事件1 例（2.6%）。无暴露组与暴露组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 不同暴露水平中医证候积分低、高暴露组患者腰膝酸痛、倦怠乏力、夜尿多积分较无暴露组降低（P＜0.05），高暴露组降低更明显（P＜0.05），见表2。

表2 不同暴露水平中医证候积分比较（±s） 分

表2 不同暴露水平中医证候积分比较（±s） 分

注：*表示与无暴露组比较，P＜0.05；△表示与低暴露组比较，P＜0.05

组别无暴露组低暴露组高暴露组例数49 53 39腰膝酸痛5.23±0.17 3.58±0.25*2.71±0.36*△倦怠乏力5.77±0.21 3.84±0.09*1.93±0.12*△口干4.36±0.18 3.65±0.09 2.87±0.15*夜尿多5.42±0.63 3.35±0.04*1.74±0.11*△

2.4 不同暴露水平血糖及血脂与无暴露组相比，低、高暴露组FBG、TG 降低（P＜0.05），高暴露组低于低暴露组（P＜0.05）；高暴露组TC 降低（P＜0.05）；PPG、LDL 在不同暴露水平差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 不同暴露水平血糖及血脂比较（±s） mmol/L

表3 不同暴露水平血糖及血脂比较（±s） mmol/L

注：*表示与无暴露组比较，P＜0.05；△表示与低暴露组比较，P＜0.05

组别无暴露组低暴露组高暴露组例数49 53 39 FBG 9.92±2.97 7.83±3.14*△7.07±2.67*PPG 11.36±4.69 10.01±4.82 9.78±4.40 TG 3.02±0.74 1.43±0.52*1.26±0.41*△TC 6.68±2.46 5.28±1.59 3.44±1.31*LDL 2.87±0.58 1.93±1.03 2.44±1.60

2.5 不同暴露水平UAER、24 h UPQ、SCr及BUN与无暴露组相比，低、高暴露组UAER、SCr 均降低（P＜0.05），高暴露组低于低暴露组（P＜0.05）；低、高暴露组24 h UPQ 均降低（P＜0.05），但低、高暴露组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；BUN在不同暴露水平差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 不同暴露水平UAER、24 h UPQ、SCr及BUN比较（±s）

表4 不同暴露水平UAER、24 h UPQ、SCr及BUN比较（±s）

注：*表示与无暴露组比较，P＜0.05；△表示与低暴露组比较，P＜0.05

组别无暴露组低暴露组高暴露组例数49 53 15 UAER（mg/g）163.44±95.68 107.66±68.28*89.48±39.05*△24 h UPQ（g/24 h）0.45±0.03 0.22±0.16*0.28±0.07*SCr（µmol/L）85.39±34.21 65.54±34.67*61.34±29.22*△BUN（mmol/L）7.65±1.58 6.93±2.42 7.44±3.60

3 讨论

目前DN 发病机制尚不完全明确，主要涉及氧化应激、代谢异常、血流动力学异常、炎症作用、遗传因素等［8］。早期DN属中医“消肾”“肾消”“水肿”“肾劳”“虚劳”等范畴，消渴日久，气阴两虚，渐致痰浊瘀毒等病理产物积聚，流注肾络，肾失固摄，精微渗漏，而络脉瘀滞贯穿DN 全程［9］，故早期DN治疗应益气活血、收敛固摄。水陆二仙丹出自《洪氏集验方》，由金樱子、芡实组成，《医方集解》云；“此足少阴药也。金樱、芡实甘能益精，润能滋阴，涩能止脱。一生于水，一生于山，故名水陆二仙丹。”方中金樱子酸涩，固精缩尿；芡实甘涩，固肾涩精。两药配伍肾气得补，精关自固。水陆二仙丹可减轻阿霉素肾病大鼠病理损伤、降低尿蛋白、改善营养状况、调节脂质代谢［10］。金樱子具有抗氧化、抗炎、降血糖、降血脂等作用，可通过抑制氧化应激［11］、调节钙离子重吸收［12］、保护足细胞等多途径改善肾功能［13］。芡实或芡实复方制剂有降低尿蛋白作用［14］。抵挡汤为破血化瘀代表方，原方由大黄、水蛭、桃仁、虻虫组成，以善饮血之水蛭为君，善吮血之虻虫为臣，善破诸经瘀血之桃仁为佐，善行君令之将军大黄为使，破血逐瘀，荡涤邪热，推陈出新。前期研究［15］证实抵挡汤可抑制2 型糖尿病大血管病变患者血小板黏附、血管内皮细胞的炎症反应，起到保护血管内皮的作用。仝小林院士认为大黄乃霸药，不可因其峻泻而忌用，其通便、泄浊之功尤适用于DN 痰浊瘀毒等病理产物积聚［16］。《神农本草经》载水蛭：“主逐恶血，瘀血，月闭，破血瘕积聚”，具有抗凝、抑制血栓形成、抗炎、改善肾功能等作用［17-18］。久病入络，恐草木类药物攻逐效弱，故借虫类搜剔肾络痼结之瘀浊。黄芪味甘，性温，《本草纲目》记载其“甘纯阳，可补诸虚不足，壮脾胃，活血生血”，有“补气诸药之最”之称。

本研究显示，高、低暴露组FBG、TG、UAER、SCr水平均低于无暴露组，但终点事件发生率无明显差异，原因可能与本研究样本量偏小，随访时间短，无法观察到疾病的进展情况有关。暴露组患者腰膝酸痛、乏力、口干、夜尿多等症状均明显改善。所以，不可就此认为本方在控制DN 进展方面无作用，今后需要开展大样本量、长随访周期、多中心的前瞻性研究，进一步探讨水陆二仙丹合抵挡汤加减延缓DN进展的作用，为中医治疗DN提供理论依据。