铜催化的一种长烷基支链脂肪醇的合成

刘宇珂，闫飞，孙京，周明东

铜催化的一种长烷基支链脂肪醇的合成

刘宇珂1，闫飞2，孙京1，周明东1

（1.辽宁石油化工大学 石油化工学院，辽宁 抚顺 113001； 2.辽宁省产品质量监督检验院，辽宁 沈阳 110032）

研究了过渡金属铜催化的对甲基苯磺酸酯类化合物与烷基格氏试剂的交叉偶联反应，可以简单高效地制备一种长烷基支链的脂肪醇。在最佳反应条件下，能够以65%的分离收率获得10-辛基二十烷醇。进一步通过核磁共振（NMR）手段对其进行表征，确认了化合物的结构。

铜催化； 假卤化物； 格氏试剂； 交叉偶联

自从法国化学家格利雅发现格氏试剂以来，化学工作者利用格氏试剂与各类有机化合物的反应合成了许多高附加值的化合物，例如醇、醛、酮、酸、烃及有机金属化合物等。过渡金属镍催化的格氏试剂与卤代烃的交叉偶联反应被称为Kumada交叉偶联反应，可以简单高效地构建各类复杂的有机分子，而且Kumada反应已经用于苯乙烯衍生物的工业化规模生产[1-2]。近十几年来，随着过渡金属有机化学的快速发展，包括Pd、Ni、Rh、Ir、Cu等过渡金属催化剂催化的格氏试剂交叉偶联反应，已经广泛应用于复杂的药物分子及天然产物的合成。

目前，过渡金属催化的卤化物及假卤化物与有机金属试剂的交叉偶联反应是有机化学中构建C-C最重要的方式[3-6]。由于烷基卤化物来源丰富，人们一直致力于开发烷基卤化物参与的偶联反应，过渡金属催化烷基卤化物与有机金属化合物的交叉偶联反应领域已经取得了显著的发展，在有机合成化学中展现出良好的应用前景[7-8]。特别值得注意的是，过渡金属Pd、Ni、Cu等催化的烷基卤化物与烷基格氏试剂及烷基锌试剂的交叉偶联反应已被广泛应用于构建各类新的C(sp3)-C(sp3)[9-12]。与Pd、Ni等贵金属催化剂相比，铜催化剂具有廉价易得、低毒性等特点。因此，采用来源丰富的铜催化的交叉偶联反应不仅节省贵金属的消耗以降低成本，而且减少对环境的污染，促进绿色化学的发展。

本文采用过渡金属铜作催化剂，在不需要任何添加剂的条件下，通过假卤化物和格氏试剂的交叉偶联反应制备烷基支链的长链脂肪醇化合物。

1 实验部分

1.1 实验试剂

4-二甲氨基吡啶（DMAP，质量分数99%）、对甲基苯磺酰氯（TsCl，质量分数99%）、氢化钠（质量分数60%，溶解在矿物油中）、对甲氧基苄醇（质量分数98%）、1，8-二溴辛烷（质量分数98%），上海麦克林生化科技有限公司；2-辛基十二醇（质量分数90%）、三乙胺（Et3N，分析纯），安耐吉化学试剂有限公司；4-甲基苯磺酸吡啶翁（PPTS），分析纯，萨恩化学技术(上海)有限公司；8-溴-1-辛醇（质量分数96%）、1-苯基-1-丙炔（分析纯），上海毕得医药科技有限公司；3,4-二氢-2H-吡喃（DHP）、甲醇锂（LiOMe）、NaHCO3、NH4Cl，分析纯，上海迈瑞尔化学技术有限公司；镁粉、碘（分析纯），北京偶合科技有限公司；CuCl、CuCl2、无水MgSO4、四甲基乙二胺（TMEDA）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、4-二甲氨基吡啶（DMAP），分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；溴化亚铜二甲硫醚（CuBr·SMe2）、CuI，分析纯，上海皓鸿生物医药科技有限公司；二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、四氢呋喃（THF），分析纯，天津市富宇精细化工有限公司。

反应所需溶剂为无水四氢呋喃，其处理方法是：将0.4 nm分子筛置于500 ℃马弗炉中活化5 h后，置于干燥器中冷却至室温；冷却后的分子筛装入充满N2的250 mL的Schlenk瓶中，封口。向500 mL圆底烧瓶中加入四氢呋喃、钠丝和指示剂二苯甲酮，N2保护下回流，待溶液变蓝后蒸出至装有活化分子筛的Schlenk瓶中，然后在N2保护下放置于避光处密封保存。

1.2 实验仪器

AVANCE 400核磁共振波谱仪，Bruker光谱仪器公司；旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；电子天平，上海精密科学有限公司；Schleck双排管装置，北京欣威尔玻璃仪器有限公司；DZF-6210型真空干燥箱，上海精红实验设备有限公司；磁力搅拌器，巩义市予华仪器有限责任公司。

1.3 实验步骤

1.3.1对甲基苯磺酸盐的合成 参照文献[13]合成路线，在冰水浴、N2氛围下，将对甲基苯磺酰氯（7.92 g）的二氯甲烷溶液（20.0 mL）滴加到2-辛基十二醇（6.00 g）、三乙胺（8.5 mL）和4-二甲氨基吡啶（2.40 g）混合物的二氯甲烷（20.0 mL）溶液中。滴加完毕后，反应在室温条件下搅拌12 h。由博层色谱分析（TLC）（展开剂为(石油醚)/(乙酸乙酯)=15∶1）监测反应进行，待反应完全后，用二氯甲烷萃取3次，取有机相加无水MgSO4干燥后旋干浓缩，再经过柱层析（淋洗剂为(石油醚)/(乙酸乙酯)=100∶1）分离、纯化，得到无色油状物2-辛基十二烷基苯磺酸盐2（8.50 g，产率为98%）。对甲基苯磺酸盐的合成路线见图1。

图1　对甲基苯磺酸盐的合成路线

1.3.2以2-(8-溴辛氧基)四氢-2H-吡喃为原料合成目标产物 2-(8-溴辛氧基)四氢-2H-吡喃的合成：在冰水浴和N2氛围下，向搅拌的8-溴-1-辛醇（2.10 g）的二氯甲烷（50.0 mL）溶液中依次加入4-甲基苯磺酸吡啶翁（0.36 g）和3,4-二氢-2H-吡喃（1.1 mL）。添加完毕后，将温度升至室温，继续搅拌10.0～16.0 h 。反应结束后，先将饱和NaHCO3水溶液缓慢滴加到反应体系，中和反应混合物。然后，用二氯甲烷萃取3次并收集有机相。合并有机部分，依次用水和盐水洗涤，加入无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析（淋洗剂为（石油醚）/（乙酸乙酯）=50∶1）分离、纯化后得到产品为浅黄色油状化合物5（2.69 g，产率为96%）[14]。2-(8-溴辛氧基)四氢-2H-吡喃的合成路线见图2。

图2　2-(8-溴辛氧基)四氢-2H-吡喃的合成路线

目标产物的合成：（1）在N2保护下，向100 mL的三口烧瓶中加入镁粉（0.219 g）和无水四氢呋喃，室温条件下搅拌0.5 h。加入一粒碘作引发剂，将2-(8-溴辛氧基)四氢-2H-吡喃（1.76 g）的无水四氢呋喃溶液先滴两三滴到三口烧瓶中，加热条件下进行搅拌，以反应瓶变热、碘的颜色逐渐褪去且瓶内溶液变浑浊为反应发生标志，然后停止加热，剩余的2-(8-溴辛氧基)四氢-2H-吡喃的四氢呋喃溶液在反应发生后0.5 h内滴完，继续室温搅拌2.0 h，即得到格氏试剂BrMg(CH2)8OTHP。（2）在-78 ℃N2氛围下，将新制备的格氏试剂逐滴添加到2-辛基十二烷基苯磺酸盐（1.36 g）和催化剂的无水THF溶液中。滴加完毕后，使反应体系先在-78 ℃条件下搅拌1.0 h后，再将溶液温度缓慢升至室温并搅拌12 h。整个反应都在惰性气体氛围下操作，反应结束后用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩。粗产物通过柱层析纯化（淋洗剂为(石油醚)/(乙酸乙酯)=500∶1）得到相应的化合物。铜催化四氢吡喃保护格氏试剂偶联反应见图3。

图3　铜催化四氢吡喃保护格氏试剂偶联反应

1.3.3以1-((8-溴辛氧基)甲基)-4-甲氧基苯为原料合成目标产物 1-((8-溴辛氧基)甲基)-4-甲氧基苯的合成：在冰浴条件下，向氢化钠（2.20 g）的THF（100.0 mL）悬浮液中加入对甲氧基苄醇（6.90 g）。将混合物在0 ℃条件下搅拌1.0 h，然后加入1,8-二溴辛烷（18.5 mL）。滴加完后去掉冷水浴，使反应升至室温后继续搅拌20.0 h。反应结束后先用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯（30.0 mL）萃取3次。合并有机层，有机相用无水MgSO4干燥，过滤减压浓缩。通过柱层析（淋洗剂为(石油醚)/(乙酸乙酯)=(50∶1)～(20∶1)）分离、纯化后得到呈浅黄色油状的带PMB保护基团的化合物9（7.10 g，产率43%）[14]。1-((8-溴辛氧基)甲基)-4-甲氧基苯的合成路线见图4。

图4　1-((8-溴辛氧基)甲基)-4-甲氧基苯的合成路线

目标产物的合成：（1）在N2保护下，向100 mL的三口烧瓶中加入镁粉（0.219 g）和无水四氢呋喃，室温条件下搅拌0.5 h。加入一粒碘作为引发剂，将1-((8-溴辛氧基)甲基)-4-甲氧基苯（1.98 g）的无水四氢呋喃溶液先滴二三滴到三口烧瓶中，加热条件下进行搅拌，以反应瓶变热、碘的颜色逐渐褪去且瓶内溶液变浑浊为反应发生标志，然后停止加热，剩余的1-((8-溴辛氧基)甲基)-4-甲氧基苯的无水四氢呋喃溶液在反应发生后0.5 h内滴完，继续室温搅拌2.0 h，得到格氏试剂BrMg(CH2)8OPMB。（2）在-78 ℃N2氛围下，将新制备的格氏试剂逐滴添加到2-辛基十二烷基苯磺酸盐（1.36 g）与催化剂的无水四氢呋喃溶液中。滴加完毕后，使反应体系先在-78 ℃条件下搅拌1.0 h后，再将溶液温度缓慢升至室温并搅拌12 h。整个反应都在惰性气体氛围下操作，反应结束后用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯（30.0 mL）萃取3次，合并有机层用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥并浓缩。粗产物通过柱层析纯化（(石油醚)/(乙酸乙酯)=500∶1）得到浅黄色油状液体10。铜催化对甲氧基苯甲醇保护格氏试剂偶联反应见图5。

图5　铜催化对甲氧基苄醇保护格氏试剂偶联反应

1.3.410-辛基二十烷醇的合成 在-78 ℃条件下，向反应瓶中分别加入1-((8-溴辛氧基)甲基)-4-甲氧基苯（1.0 mmol）与二氯甲烷（20.0 mL），然后缓慢滴加三氯化硼（2.0 mmol, 1 mol/L）的二氯甲烷溶液。滴加完毕后，反应升温至室温，继续搅拌2.0 h，加入甲醇和水淬灭反应，然后萃取反应液，有机层用水洗涤3次，无水MgSO4干燥有机相，过滤并减压浓缩。粗产物通过柱层析（淋洗剂为(石油醚)/(乙酸乙酯)=15∶1）分离、纯化后得到化合物。10-辛基二十烷醇的合成路线见图6。

图6　10-辛基二十烷醇的合成路线

2 结果与讨论

2.1 反应条件筛选

大量实验表明，过渡金属催化交叉偶联反应的反应条件（碱、催化剂、反应温度、反应时间等）对反应效果影响很大。在该反应体系中，选取对甲基苯磺酸酯类化合物2为原料，带保护基团的格氏试剂为亲核试剂，无水四氢呋喃为溶剂，通过大量的实验得到了偶联反应的最佳条件，结果见表1和表2。

表1　以2-(8-溴辛氧基)四氢-2H-吡喃为原料的条件筛选

注：a分离产率；b一锅法；c反应额外加入LiOMe。

表2　以1-((8-溴辛氧基)甲基)-4-甲氧基苯为原料的条件筛选

注：a分离产率,格氏试剂6.0 mmol,其浓度为0.2 mol/L；b一锅法；c反应额外加入LiOMe；d格氏试剂浓度为0.5 mol/L；e格氏试剂4.5 mmol；f格氏试剂9.0 mmol。

由表1可知，当选取2-（8-溴辛氧基）四氢-2H-吡喃作为原料与磺酸酯发生偶联反应时，各种常见的铜盐均不能够顺利地催化反应，而尝试通过加入不同配体时，反应仍然不能够顺利地进行，可能是由于四氢吡喃基团降低了烷基格氏试剂的活性，导致反应不能顺利进行。

由表2可知，选取1-((8-溴辛氧基)甲基)-4-甲氧基苯为原料开展偶联反应，以CuCl2为催化剂，NMP作配体时，能够以11%的收率得到目标化合物。考察铜催化剂与配体的组合发现，CuCl2与1-苯基-1-丙炔体系能够以39%的收率得到目标化合物。在不分离格氏试剂“一锅法”反应时，反应的产率明显降低。而以CuBr·SMe2络合物作催化剂，能够以54%的收率得到目标化合物。对催化剂的用量、格氏试剂的用量以及格氏试剂的浓度考察发现，加入三倍量的格氏试剂能够以70%收率得到目标化合物，综合考虑反应经济性，使用2倍量的格氏试剂为宜。最佳反应条件：2-辛基十二烷基苯磺酸盐（1.36 g）、格氏试剂（浓度为0.5 mol/L，6.0 mmol）、CuBr·SMe2（摩尔分数20%）为催化剂，无水THF为溶剂，能够以65%的收率得到带有保护基团的长烷基支链脂肪醇。利用常用醇脱除保护基体系，能够简单高效地得到10-辛基二十烷醇化合物。

2.2 10-辛基二十烷醇的表征

10-辛基二十烷醇的1H-NMR如图7所示。核磁数据表征如下：1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：3.64～3.61 (t,=6.4 Hz, 2H)，1.73～1.69 (m, 1H)，1.58～1.50 (m, 3H)，1.36～1.21 (m, 46H)，0.90～0.86 (t,=6.4 Hz, 6H)，与目标化合物的结构相一致。

图7　10-辛基二十烷醇的核磁共振氢谱

3 结 论

以CuBr·SMe2为催化剂，实现了烷基格氏试剂与假卤化物对甲基苯磺酸酯类的高效交叉偶联反应。对反应条件的优化结果表明，催化剂、配体和醇保护基团为偶联反应的重要因素，在最佳反应条件下以65%的收率得到长烷基支链脂肪醇化合物。下一步的工作是将长烷基支链引入到有机半导体材料中，研究其对有机半导体材料材料性能的影响。

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Copper-Catalyzed Synthesis of a Long Alkyl Branched Fatty Alcohol

Liu Yuke1， Yan Fei2， Sun Jing1， Zhou Mingdong1

（1.School of Petrochemical Engineering， Liaoning Petrochemical University， Fushun Liaoning 113001， China；2.Liaoning Provincial Supervision and Test Institute for Products Quality， Shenyang Liaoning 110032， China）

An transition metal copper-catalyzed cross-coupling reaction of tosylates with p-toluene sulfonate compounds and alkyl Grignard reagent has been developed, and a long alkyl branched fatty alcoholto could be synthesized simply and efficiently. 10-octylicosan-1-ol was obtained in 65% isolated yield under the optimized reaction conditions. It was further characterized by nuclear magnetic resonance,the structure of the compound was confirmed.

Copper catalysis； Pseudo-halides； Grignard reagent； Cross-coupling

TQ223.1

A

10.3969/j.issn.1672-6952.2021.04.003

1672-6952（2021）04-0017-05

http：//journal.lnpu.edu.cn

2020-03-23

2020-04-16

辽宁省教育厅基本科研项目（L2016022、L2019037）。

刘宇珂（1993-），女，硕士研究生，从事金属有机化学的研究；E-mail：1242008465@qq.com。

周明东（1980-），女，博士，教授，博士生导师，从事金属有机化学的研究；E-mail：mingdong.zhou@lnpu.edu.cn。

（编辑 宋官龙）