基于系统生物学和分子对接探讨远志-石菖蒲药对治疗肾病综合征作用机制

王娟，顾浩，蔡以力，李立，赵宁，崔赵丽，丁治国，陈文，姜淼

基于系统生物学和分子对接探讨远志-石菖蒲药对治疗肾病综合征作用机制

王娟1，顾浩1，蔡以力2，李立1，赵宁1，崔赵丽3，丁治国3，陈文4，姜淼1

1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；2.宁波市第一医院传统医学中心，浙江 宁波 315010；3.北京中医药大学东直门医院东区，北京 101121；4.广东医科大学附属第二医院，广东 湛江 524003

探讨远志-石菖蒲药对治疗肾病综合征（NS）的分子生物学作用机制，为其临床应用提供依据。通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）、中药化学成分数据库（TCMID）、GeneCards、OMIM、NCBI-Gene、BioGPS数据库收集整理得到远志-石菖蒲药对治疗NS有效成分-靶点、疾病-靶点、靶点-组织分布数据，构建作用靶点-组织分布网络，分析关键成分靶点、KEGG信号通路、组织器官分布情况，对关键作用成分和靶点的结合程度进行分子对接验证。远志-石菖蒲药对主要成分包括山柰酚、豆甾醇、8-异戊烯基山柰酚、(-)-喇叭烯和远志呫吨酮Ⅰ，关键靶点为AKT1、JUN、TNF、PTGS2、MAPK14和RXRA，药对与NS相关靶点在淋巴瘤、心、肝、甲状腺、视网膜和CD34+等抗原细胞中高表达，富集到TNF信号通路、IL-17信号通路、MAPK信号通路和VEGF信号通路，通过调节炎症反应、足细胞凋亡、肾脏损害等生物过程发挥治疗作用。分子对接结果显示，山柰酚与AKT1、JUN、PTGS2，豆甾醇与RXRA、PTGS2结合力较强。远志-石菖蒲药对在成分-靶点-通路-细胞-组织层面治疗NS，可为该药对的临床应用提供依据。

肾病综合征；远志；石菖蒲；网络药理学

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）以水肿、蛋白尿、低蛋白血症等为主要症状，伴有感染、血栓、凝血等合并症，临床治疗以皮质类固醇和免疫抑制剂作为主要方案[1]，但可能出现药物抵抗、药物依赖、骨质疏松、药物性糖尿病等不良反应[2]。中医辨证治疗NS效果显著，且能有效降低不良反应发生率[3]。由于中药的有效成分和药理作用机制尚不明确，导致其临床应用受到限制[4]。远志和石菖蒲临床常作为药对使用。远志辛行苦泄温通、交通心肾，石菖蒲辛开苦燥温通、开窍豁痰，二者合用，一能补脾肾之阳，使气血得养，二能使气行血畅，痰湿得化，配伍治疗NS，既治痰湿瘀阻之标，又合肝肾亏虚之本。国医大师吕仁和教授治疗NS常用远志-石菖蒲药对，认为该药对能显著减轻痰凝气滞、水湿内停所致蛋白尿、水肿等，减缓NS患者的血栓、感染合并症，改善肾功能和生活质量[5]。药理研究表明，远志、石菖蒲具有抗炎、抗抑郁、抗血栓、利尿消肿作用[6-7]，对NS的水肿、蛋白尿及感染、血栓并发症有明确的治疗基础。

基于系统生物学及生物信息学等多学科理论，从整体网络角度分析药物在生物系统中的作用方式和机制，是探讨药物有效成分与疾病病理机制之间复杂关系的有效手段，尤其适合中药多成分、多靶点、多通路的物质基础和药效机制研究[8-9]。分子对接是通过受体的特征，以及受体与药物分子之间的相互作用方式研究分子间相互作用，并预测其结合模式及亲和力的一种理论模拟方法[10]，可准确预判有效成分与靶蛋白的结合位点和结合程度[11]。本研究基于系统生物学探讨远志-石菖蒲治疗NS的作用机制，并对二者主要成分和靶点进行分子对接，验证核心靶点与主要成分的作用关系，以期更好传承名老中医经验，为其临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 远志-石菖蒲有效成分收集与筛选

通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP，https://tcmspw.com/tcmsp.php）和中药化学成分数据库（TCMID，http://119.3.41.228:8000/tcmid/）搜索关键词“远志”和“石菖蒲”，得到药物活性成分信息，筛选符合条件的化合物作为药物有效成分。筛选条件：口服生物利用度（OB）≥30%，脂水分配系数（AlogP）＜5，氢键供体数（Hdon）＜5，氢键受体数（Hacc）＜10，肠上皮通透性（Caco-2）＞0，类药性（DL）≥0.1，药物半衰期（HL）≥4[12]。

1.2 远志-石菖蒲靶点检索

将TCMSP、TCMID筛选得到的有效成分输入TCMSP，检索得到有效成分作用靶点，并逐一录入UniProt数据库（https://www.uniprot.org/）UniProtKB检索页面，对靶点名称进行校正，得到靶点官方名称。

1.3 肾病综合征靶点检索

利用GeneCards（http://www.genecards.org/）、NCBI-Gene（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene）、Malacards（https://www.malacards.org/）、OMIM（http:// www.omim.org/）数据库，输入关键词“nephrotic syndrome”查找NS相关的靶点基因。

1.4 有效成分-作用靶点网络构建

将远志-石菖蒲药对作用靶点输入STRING数据库（https://string-db.org）构建靶点蛋白相互作用（PPI）网络，设置最低相关度为“highest confidence”（≥0.9），导出靶点关系数据。利用TBtools软件（https://github. com/CJ-Chen/TBtools）筛选药对与NS的共同靶点，通过Cytoscape3.7.2软件（https://cytoscape.org/）构建有效成分-作用靶点网络。利用Cytoscape3.7.2软件将远志-石菖蒲药对作用靶点PPI网络与有效成分-作用靶点网络进行合并分析，得到药对的关键作用成分和作用靶点。

1.5 作用靶点-组织分布网络构建

将药对与NS共同靶点输入BioGPS数据库（http://biogas.org/#goto=welcome），以2倍中位数的基因表达量为界限，筛选出每个作用靶点表达量较高的组织分布，构建作用靶点-组织分布网络，分析远志-石菖蒲治疗NS主要作用的相关组织器官。

1.6 作用靶点富集分析网络构建

将药对与NS共同靶点输入STRING数据库，进行KEGG通路富集分析，利用Cytoscape3.7.2软件构建有效成分-靶点-通路网络，以获得远志-石菖蒲药对治疗NS的关键信号通路。

1.7 分子对接验证

选择有效成分-作用靶点网络中的关键成分和PPI网络中与治疗NS相关的关键靶蛋白，应用SwissDock数据库（http://www.swissdock.ch/）[13]进行分子对接，预测目标蛋白与小分子之间可能发生的相互作用，以评价远志-石菖蒲药对有效成分与关键靶点之间的对接效果。

2 结果

2.1 远志-石菖蒲有效成分

通过TCMSP和TCMID数据库检索并筛选得到远志-石菖蒲药对有效成分，其中远志3种、石菖蒲18种，见表1。

表1 远志-石菖蒲药对有效成分信息

中药编号化合物MWAlogPHdonHaccOB/%Caco-2DLHL数据来源 远志C1远志呫吨酮Ⅰ（onjixanthone Ⅰ）302.302.651 679.160.840.3014.86TCMSP，TCMID C2苯甲酸丙酯（propyl benzoate）178.252.880 247.761.220.04 3.97TCMSP C3豆甾醇（stigmasterol）412.777.641 143.831.440.76 5.57TCMSP 石菖蒲C4(-)-异丙肾上腺素（(-)-alloaromadendrene）204.394.220 054.041.810.1012.06TCMSP C5(-)-石竹烯氧化物（(-)-caryophyllene oxide）220.393.520 132.671.580.13 6.51TCMSP C6白菖烯（beta-gurjunene）204.394.220 051.361.810.1012.07TCMSP C7β-荜澄茄烯（beta-cubebene） 4.220032.81 1.832.020.25 6.59TCMSP C82’-O-甲基异甘草素（2’-O-methylisoliquiritigenin）270.303.152 475.860.550.1718.38TCMSP，TCMID C9(-)-喇叭烯（(-)-ledene）204.394.360 051.841.860.1011.79TCMSP C10( )-α-长皮烯（( )-alpha-longipinene）204.394.120 057.471.810.1212.13TCMSP C118-异戊烯基山柰酚（8-isopentenyl-kaempferol）354.383.634 638.040.530.3915.37TCMSP C123-氨基邻苯二甲酸酐（aminacrin）194.252.612 235.000.910.12 6.81TCMSP C13菖蒲醇（calamendiol）236.392.512 261.130.790.11 8.78TCMSP C14异丙二醇（isocalamendiol）238.412.692 257.630.940.11 7.86TCMSP C15长环烯（longicyclene）204.393.550 046.071.810.1513.63TCMSP，TCMID C16Murolan-3,9(11)-diene-10-peroxy236.393.991 236.721.140.11 6.63TCMID C17广藿香烯（patchoulene）204.394.320 049.061.820.1114.10TCMSP C18鲨脑烯醇（spathulenol）220.393.011 181.611.400.1212.03TCMSP C19α-谷芸香烯（α-gurjunene）204.394.360 052.571.830.1012.19TCMSP C20山柰酚（kaempferol）286.251.774 641.880.260.2414.74TCMSP C21(-)-α-雪松烯（(-)-alpha-cedrene）204.394.120 055.561.810.10 4.82TCMSP

2.2 远志-石菖蒲治疗肾病综合征关键靶点

筛选得到远志作用靶点40个、石菖蒲作用靶点99个，删除重复后得到远志-石菖蒲药对作用靶点108个，NS相关靶点1 171个，药对与NS共同靶点30个。将远志-石菖蒲药对作用靶点PPI网络与有效成分-作用靶点网络合并后得到网络图（见图1）。图中共有127个节点、458条边，度值排名前5位的有效成分为山柰酚（C20）、豆甾醇（C3）、8-异戊烯基山柰酚（C11）、(-)-喇叭烯（C9）和远志呫吨酮Ⅰ（C1）。度值排名前15位的靶点见图2，其中6个与NS直接相关，分别是AKT1、TNF、MAPK14、RXRA、PTGS2和JUN。

2.3 作用靶点-组织分布网络分析

利用BioGPS数据库和Cytoscape3.7.2软件构建远志-石菖蒲药对治疗NS的作用靶点-组织分布网络（见图3）。图中有108个节点、596条边。可以看出，在30个共同靶点中，有24个靶点基因在淋巴瘤高表达，超过20个靶点基因在心、肝、心肌细胞、甲状腺和视网膜高表达，还有超过50%的靶点基因在一些抗原蛋白高表达，如CD34+有22个、CD33+有20个、CD56+NK细胞有19个、CD14+单核细胞有13个。

2.4 靶点KEGG富集分析

对30个共同靶点进行KEGG富集分析得到127条通路（＞0.05），值排名前10条通路信息见表2。取前10条通路构建有效成分-靶点-通路网络，见图4。图中共有40个节点、114条边。可以看出，有效成分山柰酚（C20）、8-异戊烯基山柰酚（C11）、(-)-喇叭烯（C9）和远志呫吨酮Ⅰ（C1）主要作用于JUN、TNF、AKT1、PTGS2、MAPK14和RELA等靶点，调节流体剪切应力与动脉粥样硬化、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、TNF信号通路、IL-17信号通路、MAPK信号通路、VEGF信号通路等。

注：方形代表有效成分，圆形代表作用靶点，红色为药对与NS共同靶点，青色为药对独有靶点，节点大小与度值成正比

图2 远志-石菖蒲药对治疗NS关键靶点（前15位）

注：蓝色三角形代表靶点，红色圆形代表组织，节点大小与度值成正比

表2 远志-石菖蒲药对治疗NS靶点KEGG通路信息（前10条）

通路ID通路名称富集率P值靶点数 hsa05418流体剪切应力与动脉粥样硬化 8.270 676 6921.92E-1411 hsa04933糖尿病并发症中的AGE-RAGE 信号通路 9.183 673 4693.44E-12 9 hsa04668TNF信号通路 8.333 333 3335.24E-12 9 hsa05167卡波济氏肉瘤相关疱疹病毒感染 4.918 032 7872.87E-10 9 hsa05145弓形虫病 7.339 449 5412.87E-10 8 hsa04657IL-17信号通路 7.608 695 6523.61E-09 7 hsa04010MAPK信号通路 3.071 672 3551.16E-08 9 hsa04370VEGF信号通路10.169 491 5301.27E-08 6 hsa04926松弛素信号通路 5.384 615 3832.39E-08 7 hsa05140利什曼病 8.571 428 5712.65E-08 6

注：绿色代表有效成分，蓝色代表作用靶点，红色代表通路

2.5 分子对接结果

选取有效成分-作用靶点网络中度值排名前5位的有效成分，与度值排名前15位的靶点中和NS相关靶点进行分子对接验证。靶点蛋白与有效成分化合物小分子结合越紧密，其结合能（ΔG）越低。可以看出，山柰酚（C20）与AKT1、JUN、PTGS2，豆甾醇（C3）与RXRA、PTGS2的结合程度高，ΔG均低于-8 kcal/mol，结果见表3、图5。由2D展示图可以看出，有效成分的小分子与靶点蛋白的氨基酸结合键主要是氢键和π键-烷基相互作用，山柰酚与AKT1、JUN和PTGS2之间至少有3个氢键相结合，说明结合十分紧密，而豆甾醇与PTGS2、RXRA结合的主要作用力是π键-烷基相互作用。故预测山柰酚和豆甾醇可能是远志-石菖蒲药对治疗NS的关键成分，AKT1、JUN、PTGS2、RXRA可能是关键靶点。

表3 远志-石菖蒲药对关键成分与作用靶点分子对接信息（kcal/mol）

成分编号靶点（PDB ID）Full FitnessΔG C20AKT1（6NPZ）-2 164.25-8.61 JUN（5T01）-1 770.47-8.68 PTGS2（5KIR）-2 280.15-8.05 TNF（2ZJC）-1 661.19-7.61 C3RXRA（3NSP）-2 062.88-8.27 PTGS2（5KIR）-2 250.29-8.18 C11RXRA（3NSP）-2 021.07-7.38 PTGS2（5KIR）-2 217.48-7.62 MAPK14（1LEW）-1 870.50-7.87 C9MAPK14（1LEW）-1 916.46-7.67 PTGS2（5KIR）-2 275.91-7.77 C1RXRA（3NSP）-2 044.90-7.38 PTGS2（5KIR）-2 239.46-7.45

注：红色虚线方框内为有效成分化合物小分子；放大部分为对接2D展示图，绿色虚线为氢键，红色虚线为π键-烷基

3 讨论

本研究采用系统生物学方法，对远志-石菖蒲药对治疗NS有效成分及作用机制进行探析。通过数据库检索并筛选得到远志-石菖蒲药对21个活性成分，度值较高的有山柰酚、豆甾醇、8-异戊烯基山柰酚、(-)-喇叭烯和远志呫吨酮Ⅰ等，提示这些成分可能在治疗NS过程中发挥重要药理作用。山柰酚和豆甾醇具有很好的抗炎、抗氧化应激作用[14-15]，山柰酚可抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6水平及核因子-κB（NF-κB）活化[16]，激活AMPK信号通路，减轻肾小球内皮细胞的氧化应激和凋亡[17]。分子对接结果显示，山柰酚和豆甾醇与数个关键靶点结合程度高。因此推测，山柰酚和豆甾醇可能是远志-石菖蒲药对治疗NS的关键成分。

通过网络分析发现，一个有效成分往往同时作用于多个靶点，一个靶点对应多个有效成分，靶点之间形成相互作用网络，体现了远志-石菖蒲药对有效成分配伍的多靶点协同作用机制。山柰酚作用于AKT1、TNF、JUN及PTGS2等关键靶点，豆甾醇作用于PTGS2及RXRA等关键靶点。已有研究表明，TNF-α作为TNF信号通路的关键靶点，其表达异常对NS的诊断和预测有重要意义[18-19]，且TNF、AKT1、RXRA、JUN及PTGS2表达和活化在NS患者的肾脏损伤、肾小管间质纤维化、炎症反应和药物抵抗过程中起重要作用[20-27]。KEGG富集分析得到的TNF信号通路、IL-17信号通路、MAPK信号通路和VEGF信号通路已被证明参与改善NS患者的肾脏衰竭、炎症反应、肾纤维化和肾微血管损伤等病理过程[28-35]。MAPK信号通路的活化在足细胞损伤和NS的病理生理进程中有重要作用[32]。有研究显示，积雪草苷能抑制NS模型大鼠p38MPAK信号通路的传导，下调HSP27表达水平，保护足细胞骨架，减轻蛋白尿症状[33]，表明抑制MAPK信号通路能有效抑制NS进展。组织分布结果表明，淋巴瘤、心、肝、心肌细胞、甲状腺、视网膜和一些抗原蛋白是远志-石菖蒲药对与NS共同靶点的高表达区域。淋巴瘤是NS的一大致病因素，NS患者常伴有血脂异常、血栓栓塞等心功能与肝功能异常的症状[36]，NS低白蛋白血症会造成患者视网膜病变[37]、甲状腺功能减退[38-39]、CD34等抗原蛋白表达降低[40-41]。

NS属中医学“水肿”“虚劳”等范畴，主要病机为肺脾肾气虚、水湿内蕴，证候特点为本虚标实，本虚为肺脾肾气虚，以肾虚气化不利为主，标实则多为痰凝血瘀、水湿停滞[42-43]。远志归心、肾、肺经，能安神益智、交通心肾、祛痰开窍，石菖蒲开窍豁痰、醒神益智、化湿和胃。本研究表明，远志-石菖蒲药对通过多种成分作用于多个靶点，通过多条信号通路和组织器官，达到对NS患者机体的调节作用。一方面可能通过抑制肾纤维化、减轻肾损伤和增强免疫功能，治疗肾虚不固、精微下泄导致的蛋白尿；另一方面可能通过调节炎症反应、氧化应激、细胞凋亡和甲状腺激素水平，祛实邪、开清窍，针对肾气虚致气化不利、邪气滞留导致的水肿、肾小球硬化、高血压、高血脂等，标本兼顾，既能补肾气，又可开窍豁痰。当TNF、JUN及AKT1等靶点和通路出现异常时，可以考虑合用远志-石菖蒲药对的中药复方，以未病先防，既病防变，改善蛋白尿症状和肾脏损伤，防止甲状腺和视网膜等其他器官损伤。

综上所述，远志-石菖蒲药对治疗NS主要涉及山柰酚、豆甾醇和远志呫吨酮Ⅰ等21种有效成分，可能通过AKT1、JUN、TNF、PTGS2和RXRA等关键靶点，调节TNF信号通路、IL-17信号通路、MAPK信号通路和VEGF信号通路等相关通路，从而参与炎症反应、细胞凋亡、足细胞损伤、肾脏损伤等生理病理过程，进而作用于心、肝、甲状腺和抗原蛋白等组织与器官，影响NS病理进程。

本研究利用系统生物学的分子对接的方法，对远志-石菖蒲药对治疗NS的物质基础和作用机制进行初步探索，意在通过成分-靶点-通路-组织器官-疾病的整体网络，从分子水平系统解析其对NS患者生理病理过程的影响，并对其治疗NS的作用机制进行剖析和验证，可为吕仁和教授治疗NS临证经验提供依据，并为治疗NS新药研发提供思路。

[1] POLITANO S A, COLBERT G B, HAMIDUZZAMAN N. Nephrotic syndrome[J]. Prim Care,2020,47(4)：597-613.

[2] MEENA J, BAGGA A. Current perspectives in management of edema in nephrotic syndrome[J]. Indian J Pediatr,2020,87(8)：633-640.

[3] 李新民,张极星.中医内科治疗原发性肾病综合征的疗效观察[J].中西医结合心血管病电子杂志,2016,4(18)：154.

[4] 李婷.基于真实世界对中药治疗原发性肾病综合征的疗效评价研究[D].北京：北京中医药大学,2013.

[5] 赵进喜,肖永华.吕仁和临床经验集：第1辑[M].北京：人民军医出版社,2009.

[6] 王小雨,刘传鑫,周佳丽,等.中药远志的化学成分和药理作用研究进展及其潜在质量标志物预测分析[J].国际药学研究杂志,2020,47(7)：483-495,513.

[7] 张晓莹,郭宏伟.石菖蒲药理作用研究进展[J].中国中医药科技, 2019,26(2)：320-321.

[8] 张文娟,王永华.系统药理学原理、方法及在中医药中的应用[J].世界中医药,2015,10(2)：280-286.

[9] 王永华,杨凌.基于系统药理学的现代中药研究体系[J].世界中医药,2013,8(7)：801-808.

[10] LOHNING A E, LEVONIS S M, WILLIAMS-NOONAN B, et al. A practical guide to molecular docking and homology modelling for medicinal chemists[J]. Curr Top Med Chem,2017,17(18)：2023-2040.

[11] PINZI L, RASTELLI G. Molecular docking：Shifting paradigms in drug discovery[J]. Int J Mol Sci,2019,20(18)：4331.

[12] 王永华,李燕.系统药理学[M].大连：大连理工出版社,2016：24-30.

[13] GROSDIDIER A, ZOETE V, MICHIELIN O. SwissDock, a protein-small molecule docking web service based on EADock DSS[J]. Nucleic Acids Res,2011,39(Web Server issue)：W270-W277.

[14] 张雅雯,邵东燕,师俊玲,等.山柰酚生物功能研究进展[J].生命科学,2017,29(4)：400-405.

[15] 汪帅,孙宇,李春梅,等.豆甾醇的研究进展概述[J].中国药业,2019, 28(23)：96-98.

[16] YAO H, SUN J Y, WEI J, et al. Kaempferol protects blood vessels from damage induced by oxidative stress and inflammation in association with the Nrf2/HO-1 signaling pathway[J]. Frontiers in Pharmacology,2020,11：1118.

[17] 郭晓燕,胡春艳,李方晓,等.山柰酚减轻高糖条件下人肾小球内皮细胞氧化应激及凋亡的作用及机制研究[J].重庆医学,2020,49(19)：3201-3204,3210.

[18] 王影,苏超云.激素耐药型肾病综合征患儿血清IL-18、TGF-β1及TNF-α的表达水平检测及其临床意义[J].齐齐哈尔医学院学报,2020, 41(12)：1485-1487.

[19] 徐勤英.原发性肾病综合征患儿外周血GRβ、HSP90、TNF-α的变化及意义[D].苏州：苏州大学,2009.

[20] LIN H Y, CHEN Y, CHEN Y H, et al. Mechanistic role of mitochondrial AKT1 in kidney injury and diabetic nephropathy[J]. Diabetes,2018,67(S1)：496.

[21] 侯存.Akt及pAkt在IgA肾病中的作用[D].石家庄：河北医科大学,2012.

[22] OKAMURA M, SHIZU R, HOSAKA T, et al. Possible involvement of the competition for the transcriptional coactivator glucocorticoid receptor-interacting protein 1 in the inflammatory signal- dependent suppression of PXR-mediated CYP3A induction in vitro[J]. Drug Metabolism and Pharmacokinetics,2019,34(4)：272-279.

[23] SUN J Y, XU Z J, SUN F, et al. Individualized tacrolimus therapy for pediatric nephrotic syndrome：Considerations for ontogeny and pharmacogenetics of CYP3A[J]. Current Pharmaceutical Design, 2018,24(24)：2765-2773.

[24] 项新,冯振伟,何坤,等.原发性肾病综合征患者血清肿瘤坏死因子-α的水平及其临床意义[J].广西医学,2018,40(7)：767-770.

[25] MOHAMMAD B, SOUVEREIN P, VAN DEN HOOGEN M W F, et al. Risk of nephrotic syndrome for non-steroidal anti-inflammatory drug users[J]. Clinical Journal of the American,2019,14(9)：1355-1362.

[26] GORLA-BAJSZCZAK A, JUGE-AUBRY C, PERNIN A, et al. Conserved amino acids in the ligand-binding and tau(i) domains of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha are necessary for heterodimerization with RXR[J]. Mol Cell Endocrinol,1999, 147(1/2)：37-47.

[27] SU B X, HAN H B, JI C Y, et al. MiR-21 promotes calcium oxalate-induced renal tubular cell injury by targeting PPARA[J]. American Journal of Physiology-Renal Physiology,2020,319(2)：F202-F214.

[28] 杨婧,祝婷婷,王琛.肾衰Ⅱ号方对慢性肾功能衰竭大鼠肾组织NF-κB/ TNF-α信号通路表达的影响[J].中国中医药信息杂志,2018,25(8)：58-63.

[29] GU C, WU L, LI X. IL-17 family：cytokines, receptors and signaling[J]. Cytokine,2013,64(2)：477-485.

[30] 韦娜.TLR-3、CD80、NF-κB在儿童微小病变型肾病肾组织中的表达及临床意义[D].新乡：新乡医学院,2020.

[31] ZHAI S B, SUN B C, ZHANG Y, et al. IL-17 aggravates renal injury by promoting podocyte injury in children with primary nephrotic syndrome[J]. Experimental and Therapeutic Medicine,2020,20(1)：409-417.

[32] XUE Z, YI R, JUN L, et al. Nephroprotective effects of N-acetylcysteine amide against contrast-induced nephropathy through upregulating thioredoxin-1, inhibiting ASK1/p38MAPK pathway, and suppressing oxidative stress and apoptosis in rats[J]. Oxid Med Cell Longev,2016,2016(6)：8715185-8715197.

[33] WANG Z, LIU J, SUN W, et al. Effects of asiaticoside on levels of podocyte cytoskeletal proteins and renal slit diaphragm proteins in adriamycin-induced rat nephropathy[J]. Life Sci, 2013,93(8)：352-358.

[34] 刘岳,黄新忠,李培培,等.Sirt1基因敲除对5/6肾切除诱导的小鼠慢性肾脏病及VEGF/Flk-1信号通路的影响[J].中华肾脏病杂志,2017, 33(5)：371-377.

[35] 钟建,赵宁博,刘朝业,等.益肾活血方通过miR-126/VEGF-Notch信号通路改善肾纤维化[J].中华危重病急救医学,2018,30(10)：991-995.

[36] HULL R P, GOLDSMITH D J. Nephrotic syndrome in adults[J]. BMJ,2008,336(7654)：1185-1189.

[37] ZHANG W, ZHANG Y, KANG L, et al. Retinal and choroidal thickness in paediatric patients with hypoalbuminaemia caused by nephrotic syndrome[J]. BMC Ophthalmol,2019,19(1)：44.

[38] 王宏泽,冯剑,刘伟,等.原发性肾病综合征肾损害与甲状腺功能的相关性[J].浙江实用医学,2019,24(2)：107-109.

[39] 谭嘉臻,薛志强,廖纯兴.甲状腺激素水平低下对原发性肾病综合征患者临床表现及泼尼松治疗效果的影响[J].海峡药学,2020,32(6)：140-141.

[40] KAUKINEN A, LAUTENSCHLAGER I, HELIN H, et al. Peritubular capillaries are rarefied in congenital nephrotic syndrome of the Finnish type[J]. Kidney International,2009,75(10)：1099-1108.

[41] AUDARD V, PAWLAK A, CANDELIER M, et al. Upregulation of nuclear factor-related kappa B suggests a disorder of transcriptional regulation in minimal change nephrotic syndrome[J]. PLoS One, 2012,7(1)：e30523.

[42] 王莹莹,魏锦慧,马鸿斌.肾病综合征的中医药治疗概况[J].湖南中医杂志,2019,35(10)：179-180.

[43] 张俊玲,谢基灵,丁敏才,等.小儿肾病综合征的中医治疗研究进展[J].中医儿科杂志,2018,14(4)：65-68.

Mechanism of Polygalae Radix-Acori Tatarinowii Rhizoma Medicinal Pair on Nephrotic Syndrome Based on Systems Biology and Molecular Docking Approach

WANG Juan1, GU Hao1, CAI Yili2, LI Li1, ZHAO Ning1, CUI Zhaoli3, DING Zhiguo3, CHEN Wen4, JIANG Miao1

To discuss the mechanism of Polygalae Radix-Acori Tatarinowii Rhizoma medicinal pair on nephrotic syndrome (NS); To provide basis for its clinical application.The active component-target, disease-target, target-tissue distribution data of Polygalae Radix-Acori Tatarinowii Rhizoma medicinal pair on NS were collected through TCMSP, TCMID, GeneCards, OMIM, NCBI-Gene, and BioGPS database, component-target-tissue distribution network was constructed, the key component targets, KEGG signaling pathway function, tissue and organ distribution were analyzed, and molecular docking technology was used to verify the degree of binding of key components and targets.The main components of Polygalae Radix-Acori Tatarinowii Rhizoma medicinal pair included kaempferol, stigmasterol, 8-prenyl kaempferol, (-)-hornene and polygala xanthone Ⅰ. The key targets were AKT1, JUN, TNF, PTGS2, MAPK14 and RXRA. The targets of medicinal pair related to NS were highly expressed in lymphoma, heart, liver, thyroid, retina and CD34+and other antigen cells, enriched in TNF signaling pathway, IL-17 signaling pathway, MAPK signaling pathway, and VEGF signaling pathway, which played a therapeutic role by regulating biological processes such as inflammation, podocyte apoptosis and kidney damage. The molecular docking results showed that kaempferol had a strong binding force with AKT1, JUN, and PTGS2, and stigmasterol had a strong binding force with RXRA and PTGS2.Polygalae Radix-Acori Tatarinowii Rhizoma medicinal pair treats NS at the component-target-pathway-cell-tissue level, which can provide a basis for the clinical application of the medicinal pair.

nephrotic syndrome; Polygalae Radix; Acori Tatarinowii Rhizoma; network pharmacology

R277.52；R285

A

1005-5304(2021)08-0029-07

10.19879/j.cnki.1005-5304.202011268

国家自然科学基金面上项目（81873181、81473367）；国家自然科学基金青年基金（81603401）；中国中医科学院优才项目（Z0659）；北京市科技计划（Z121100000312006）

姜淼，E-mail：miao_jm@vip.126.com；陈文，E-mail：83118455@qq.com

（收稿日期：2020-11-16）

（修回日期：2021-01-04；编辑：陈静）