唑来膦酸联合化疗治疗恶性肿瘤椎体转移伴病理性骨折高风险患者的临床价值

李凡，张誉，汤雷

(1.安徽省第二人民医院黄山路院区肿瘤科，安徽合肥 230000；2.安徽中医药大学第三附属医院老年病科，安徽合肥 230000)

椎体骨转移癌是恶性肿瘤常见并发症之一，也是其血行转移的常见部位[1-2]。此类患者由于骨髓腔内肿瘤逐渐增大，并释放肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等大量炎症因子，对骨膜造成侵犯，引发骨溶解、骨痛，对于老年骨质疏松患者极易引发病理性骨折、脊髓压迫等严重并发症，对患者生活造成严重影响[3]。临床针对此类患者多采用化疗或放疗进行治疗，可有效缓解骨痛，降低病理性骨折等不良事件发生风险，但疗效持续时间有限[4]。唑来膦酸是新型双磷酸盐药物，抗骨吸收能力较好，可对溶骨性病理变化发挥有效抑制作用，对病理性骨折、脊髓压迫等不良事件具有一定的防治作用[5]。基于此，本研究通过对80例恶性肿瘤椎体转移伴病理性骨折高风险患者进行分组治疗，探讨唑来膦酸联合化疗治疗的临床价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年12月～2019年12月本院收治的恶性肿瘤椎体转移伴病理性骨折高风险患者80例，采用随机数表法分为对照组(40例)和研究组(40例)。对照组中，男23例，女17例；年龄52-72岁，平均(63.27±5.02)岁；肺癌13例，大肠癌12例，前列腺癌7例，乳腺癌8例。研究组中，男22例，女18例；年龄53-72岁，平均(64.03±5.14)岁；肺癌15例，大肠癌11例，前列腺癌6例，乳腺癌8例。两组性别、年龄等一般资料对比，均衡性良好(P>0.05)，可对比。

1.2 入选标准

(1)纳入标准：原发病灶经组织学检查确诊，且经影像学证实至少存在1处椎体转移；骨转移灶未接受放化疗治疗者；预计生存期3个月以上；经骨密度测定确诊为骨质疏松者(T值≤-2.5)。(2)排除标准：对研究药物过敏者；无法耐受化疗者；合并肝肾等重要器官严重疾病者；椎体后壁不完整，脊髓神经根压迫风险较高者；椎体呈成骨性破坏；合并血液系统疾病或凝血功能障碍者。

1.3 治疗方法

对照组仅接受化疗治疗，相应的癌种根据CSCO指南推荐的一线化疗方案予以化疗4个疗程；研究组在对照组基础上增用唑来膦酸，即静脉滴注唑来膦酸注射液100mL，滴注时间不少于30min，4周1次，连续滴注治疗3次。

1.4 观察指标

(1)骨转移灶疗效：完全缓解(complete remission,CR):治疗后原有病灶持续4周以上完全消失；部分缓解(partial remission,PR):原有病灶体积缩减，溶骨性病灶再钙化，且持续4周以上；稳定(stable disease,SD):原有病灶未发生变化；进展(progressive disease,PD):有新病灶出现，或原有病灶面积增大。(2)疼痛缓解情况：参考世界卫生组织疼痛分级评估患者疼痛情况，分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级；根据患者疼痛分级变化对治疗前后疼痛缓解情况进行评估，缓解2级及以上为显效，降低1级为有效，未达到上述标准为无效。(3)实验室指标：于治疗前、治疗6个月后采集患者晨起空腹静脉血5mL，高速离心处理后取上层清液待测，采用酶联免疫吸附法对血钙(Ca2+)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,AKP)、骨钙素(osteocalcin,OC)、Ⅰ型胶原交联氨基末端肽(N-telopeptide of typeⅠcollagen,NTX)、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(Beta C-terminal crosslinked telopeptides of typeⅠcollagen,β-CTX)进行测定。于治疗前、治疗6个月后采用AKDX-09W-I双能X线骨密度检测仪对两组患者髋部及腰椎骨密度(bone mineral density,BMD)进行测定。(4)不良事件：比较两组治疗后不良事件发生率，包括病理性骨折、脊髓压迫、高血钙症等。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 骨转移灶疗效

研究组骨转移灶治疗总有效率略高于对照组(67.50% VS 57.50%)，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组骨转移灶疗效对比[n(%)]

2.2 疼痛缓解情况

研究组疼痛缓解总有效率显著高于对照组(87.50% VS 67.50%)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 血清Ca2+及炎症因子

治疗前两组血清Ca2+、髋部及腰椎BMD比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后研究组血清Ca2+显著低于对照组，髋部及腰椎BMD显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4 骨代谢

治疗前两组血清OC、β-CTX、NTX、AKP水平比较，无明显差异(P>0.05)；治疗后研究组血清OC、β-CTX、NTX、AKP水平均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表2 两组疼痛缓解情况对比n(%)

表3 两组治疗前后血清Ca2+及炎症水平对比

表4 两组治疗前后骨代谢水平对比

2.5 不良事件

研究组治疗后不良事件发生率为15%(6/40)，其中3例脊髓压迫、高钙血症2例、病理性骨折1例。对照组治疗后不良事件发生率为17.5%(7/40)，其中2例脊髓压迫、高钙血症4例、病理性骨折1例。两组不良事件发生率相比，差异无统计学意义(x2=0.092，P=0.762)。

3 讨论

恶性肿瘤晚期易发生远处转移，椎体骨转移是其常见转移部位，临床治疗主要以延长患者生存期、提高其生存质量为主[6]。化疗是治疗恶性肿瘤椎体转移的主要治疗方案之一，不仅可以对原发病灶产生抑制，还可对骨转移病灶发挥一定疗效，但对于降低患者病理性骨折的发生风险无明显益处[7]。唑来膦酸是治疗肿瘤患者骨疾病的基础药物之一，主要药理作用是对骨吸收产生抑制，其具体作用机制尚未明确，可能与以下几点有关：①唑来膦酸可对破骨细胞活性产生抑制，促使其凋亡；②通过与骨细胞结合，对破骨细胞吸收软骨、矿化骨的过程产生抑制；③可对肿瘤产生的多种刺激因子产生抑制，进而减少骨钙的释放[8-9]。有研究指出，唑来膦酸联合化疗可发挥协同作用，缓解骨疼痛，并抑制骨转移[10]。

在骨转移过程中，IL-1β、TNF-α等大量炎症因子被释放，微炎症环境对破骨细胞的形成产生了促进作用，进而增强促进溶骨因子的表达，对骨细胞产生破坏，造成骨溶解，并产生剧烈性疼痛[11]。本研究结果显示，研究组疼痛缓解总有效率显著高于对照组，提示唑来膦酸联合化疗治疗恶性肿瘤椎体转移伴病理性骨折高风险患者可有效缓解疼痛。究其原因在于：唑来膦酸可通过与骨细胞结合，对破骨细胞的活性发挥抑制作用，对IL-1β、TNF-α等炎症因子的释放产生抑制，并可通过减少骨质吸收处的破骨细胞聚集，加快破骨细胞凋亡，达到缓解骨疼痛，降低骨转移风险的目的[12]。恶性肿瘤骨转移患者骨溶解增强，BMD下降，骨强度下降，极易发生骨折，若合并骨质疏松症，则病理性骨折风险进一步提高。本研究结果显示，治疗后研究组髋部、腰椎BMD显著高于对照组，提示唑来膦酸联合化疗可在一定程度上提升骨密度水平。究其原因在于，唑来膦酸是二磷酸化合物，具有特异性，可对骨吸收产生抑制，且对骨形成过程造成的影响较小，进而提高患者BMD水平及骨强度，增加骨量，降低病理性骨折风险[13]。

恶性肿瘤椎体转移可引发骨代谢紊乱，引发椎体压缩、病理性骨折、骨痛等并发症，严重者对脊髓产生压迫，损伤神经功能，造成肢体瘫痪。有研究指出，椎体转移病灶中骨代谢的特征主要是骨质的破坏和再生，即溶骨、成骨同时进行，而成骨、破骨细胞活性改变可引发血清中多种骨转化标志分子水平变化[14-15]。β-CTX是Ⅰ型胶原纤维在骨吸收过程的降解产物；NTX是Ⅰ型胶原纤维分子间交联物质，在骨吸收过程中，NTX的水平会升高；OC是非胶原蛋白的一种，由成骨细胞分泌，与细胞外骨基质的形成密切相关，可客观反映骨形成程度[16]。AKP是成骨细胞的1种外酶，在人体骨骼组织中广泛存在，在佝偻病、骨质疏松、骨软化症等疾病中均表现较高水平，因此，临床常将AKP水平作为骨骼疾病的鉴别诊断指标之一[17]。本研究结果显示，治疗后研究组血清OC、β-CTX、NTX、AKP水平均显著低于对照组，提示唑来膦酸联合化疗可改善骨代谢。究其原因在于，唑来膦酸可对破骨细胞直接作用，改变其细胞形态，对其活性、形成及分化产生抑制作用，并可结合磷灰石等骨基质，对骨吸收产生干扰；同时可对成骨细胞介导的炎症因子释放产生抑制，减少AKP外流，进而改善骨组织代谢水平[18]。另外，本研究结果显示，研究组治疗后血清Ca2+水平显著低于对照组，提示唑来膦酸可抑制恶性肿瘤椎体转移患者骨细胞产生骨溶解，降低高血钙症发生风险；但研究组高血钙症发生率仅略低于对照组，可能与本研究样本数量过少、观察时间过短等因素有关，仍需扩大样本数量、延长观察时间进一步对照研究。

综上所述，唑来膦酸联合化疗治疗恶性肿瘤椎体转移伴病理性骨折高风险患者可有效缓解疼痛，提高临床疗效，且可改善骨代谢，提高骨密度，降低病理性骨折风险，值得临床推广。