血清IL-18BP、STC-1水平与脓毒症急性肾损伤及其预后的相关性分析

佟庆，侯燕燕，田颖，范志强，杨文宏

(秦皇岛市第一医院内科重症加强护理病房，河北 秦皇岛 066000)

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是脓毒症最常见的并发症，在感染引起的器官衰竭中，肾脏是最易受累的器官之一。临床研究[1]发现，30%～50%的脓毒症患者会发生AKI，其中严重脓毒症和脓毒症休克是发生AKI的主要因素，而合并AKI患者90 d病死率高达34%。因此，寻求血清学标志物以准确评估合并AKI患者病情及预后，将对此类患者的救治工作有一定的指导性意义。白细胞介素18(interleukin-18，IL-18)作为多效能的炎性细胞因子，可灵敏反映AKI肾功能受损情况[2]。白细胞介素18结合蛋白(IL-18 binding protein，IL-18BP)是IL-18天然的抑制剂，IL-18与IL-18BP之间的动态平衡在机体防御及致病过程中起重要作用[3]。斯钙素1(stanniocalcin-1，STC-1)是一种糖蛋白激素，主要表达于高度血管化的组织器官，其在肾脏疾病中的作用已逐渐引起研究者的关注[4]。但血清IL-18BP、STC-1水平在脓毒症所致AKI患者预后判断中的价值尚未明确，故本研究拟通过前瞻性临床病例，分析IL-18BP和STC-1水平与脓毒症AKI病情及预后的相关性，旨在为其临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年1月至2020年2月于秦皇岛市第一医院就诊的163例脓毒症患者，年龄47～84岁，平均(63.29±11.87)岁；男性92例，女性71例。另选择35名同期体检健康者作为对照组，年龄45～79岁，平均(62.67±12.13)岁；男性18例，女性17例。两组年龄、性别比例资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。受试者及其家属均知情研究目的及内容且同意参与，本研究获得医院伦理委员会批准。脓毒症患者纳入标准：脓毒症诊断参考《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南》[5]；年龄>18岁；积极配合本次研究。排除标准：住院时间<24 h或住院24 h内死亡；既往肾移植手术史、慢性肾病史；近期接受造影检查或服用肾毒性药物；合并恶性肿瘤；自身免疫性疾病；严重心脏和肝脏疾病史；慢性炎症病史。

脓毒症患者分组：(1)根据患者是否并发AKI分为AKI组和非AKI组，诊断依据参考《KDIGO急性肾损伤临床实践指南》[6]，将AKI组患者分为1期组、2期组、3期组，其中，血清肌酐(serum creatinine，Scr)水平升高至基线值的1.5～1.9倍，或升高值≥26.5 μmol/L，且(或)尿量持续6～12 h低于0.5 mL/(kg·h)则评估为1期；SCr升高达基线值2～2.9倍，且(或)尿量持续≥12 h低于0.5 mL/(kg·h)评估为2期；SCr水平升高至超过基线值3倍，且(或)尿量持续≥24 h低于0.3 mL/(kg·h)，或无尿≥12 h评估为 3期。(2)根据AKI组患者肾功能转归情况，分为良好组和不良组；患者治疗4周后评价肾功能情况，肾功能完全或部分恢复表示肾功能转归良好，若患者需要长期肾脏替代治疗、死亡或出现严重并发症表示转归不良[6]。

1.2 治疗方法

脓毒症患者均接受抗感染、体液复苏、血糖控制、营养支持等综合性对症治疗，积极处理原发疾病，若患者出现呼吸衰竭时，给予机械通气，液体超负荷时需要进行血液净化治疗。

1.3 检测方法

患者入院后需记录其临床资料，运用急性生理和慢性健康评分系统(acute physiology and chronic health scoring system，APACHEⅡ)评估患者病情严重情况；并采集患者空腹静脉血5 mL，经2 000 rpm离心10 min，分离上层血清，采用酶联免疫吸附法检测血清IL-18BP、STC-1的含量，试剂盒购自上海润裕生物科技有限公司，检测步骤参考试剂盒说明书，采用7170A全自动生化检测仪检测Scr，仪器及配套试剂购自日本日立。对照组受试者静脉血采集和检测方法同上。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 各组血清IL-18BP、STC-1及Scr水平的比较

三组受试者血清IL-18BP、STC-1及Scr水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其中AKI组和非AKI组IL-18BP、STC-1及Scr均高于对照组(P<0.05)，且AKI组检测结果高于非AKI组(P<0.05)。见表1。

表1 脓毒症患者和健康者血清IL-18BP、STC-1及Scr水平的比较

2.2 不同AKI分期患者血清IL-18BP、STC-1水平的比较

不同AKI分期患者血清IL-18BP、STC-1水平及APACHEⅡ评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其中AKI 3期患者IL-18BP、STC-1高于1期者(P<0.05)，APACHEⅡ评分在不同分期各亚组间两两比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同AKI分期患者血清IL-18BP、STC-1水平的比较

2.3 IL-18BP、STC-1水平与APACHEⅡ评分的相关性

Pearson相关分析结果显示，AKI患者血清IL-18BP(r=0.516)、STC-1(r=0.629)分别与APACHEⅡ评分呈正相关(P<0.05)。见图1。

2.4 不同预后AKI患者血清IL-18BP、STC-1水平的比较

存活组AKI患者血清IL-18BP、STC-1水平高于死亡者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同预后AKI患者血清IL-18BP、STC-1水平的比较

2.5 血清IL-18BP、STC-1指标的ROC分析

血清IL-18BP、STC-1预测脓毒症AKI患者肾功能转归不良的最佳截断值分别为98.53 pg/mL、25.31 ng/mL；两项联合预测患者肾功能转归不良的ROC曲线下面积(area under curve，AUC)为0.936(95%CI：0.882～0.990)，高于单项指标IL-18BP[0.730(0.608～0.852)]、STC-1[0.814(0.707～0.920)]，差异有统计学意义(Z=4.284，Z=2.159，P<0.05)。见图2、表4。

表4 血清IL-18BP、STC-1对脓毒症AKI患者肾功能转归不良的预测价值

3 讨论

AKI临床表现为肾小球滤过率急性、持续性下降，尽管现有医疗诊治手段已取得较大进步，但脓毒症所致AKI的死亡率仍处于较高水平。脓毒症AKI的发病机制尚未完全清楚，但肾血流动力学变化、内毒素诱发的炎症和免疫反应、内皮细胞功能障碍、肾小球内微血栓形成、肾小管细胞凋亡等多种因素的相互作用参与其发生发展[7]。脓毒症AKI发病前期，若能得到及时预警并纠正，可有效改善患者预后。目前临床仍以SCr和尿量作为AKI的诊断和分级指标，而SCr实际上反映的是肾小球滤过功能，并不是肾损伤，其水平容易受到非肾性因素(年龄、性别、种族等)的影响，而且当肾功能下降至50%以下时，SCr才会发生变化。因此，仅凭借SCr和尿量不足以预警早期脓毒症AKI的发生存在着一定的争议，仍需寻找其他更为灵敏、准确的监测指标。

肾脏作为炎性因子产生及最终效应的靶器官，若无法控制炎症因子水平，将极易产生肾脏损伤。IL-18是一种多功能促炎细胞因子，主要由单核巨噬细胞产生，可介导中性粒细胞，直接参与炎症和免疫反应。IL-18可预测脓毒症并发AKI，并评估患者预后[8-9]。IL-18BP是IL-18天然拮抗剂，可高亲和力结合IL-18，调节其生物学功能，IL-18BP/IL-18失衡与多种疾病密切相关。体内多种细胞均可分泌IL-18BP，如单核细胞、肿瘤细胞、内皮细胞等。动物实验研究[10]表明，减少IL-18可保护大鼠缺血再灌注肾损伤。STC-1是一种作用于线粒体的糖蛋白激素，多表达于肾脏、前列腺、卵巢等组织，具有抗炎、抗纤维化、生长调节等作用。Sobotka等[11]研究显示，STC-1可能对于肾细胞癌患者的预后有一定的指示作用。

本研究发现，脓毒症AKI患者血清IL-18BP、STC-1水平较非AKI患者和健康者高，且其水平均与APACHEⅡ评分呈正相关，提示血清IL-18BP、STC-1水平与脓毒症AKI患者的病情严重程度紧密相关，这与既往研究结果[12-13]相似。通过评估AKI患者肾功能转归情况，发现转归不良患者IL-18BP、STC-1水平均高于良好者，提示IL-18BP、STC-1升高与脓毒症AKI患者预后不良相关。进一步ROC曲线分析显示，血清IL-18BP、STC-1预测脓毒症AKI患者肾功能转归不良的最佳截断值分别为98.53 pg/mL、25.31 ng/mL；两项联合检测可明显提高预后评估准确性，提示血清IL-18BP、STC-1有望作为AKI预后评估的新指标。

于脓毒症AKI患者而言，理想的生物学标志物应在患者血清中表达，且可预测AKI的发生，并准确评估其病情及预后，指示损伤部位和类型，甚至确定治疗时机。本研究首次揭示了血清IL-18BP、STC-1在脓毒症AKI患者中明显升高，可作为评估患者病情及预后的血清标记物。但本研究为单中心小样本研究，结果可能存在偏倚，仍需要联合多中心开展大样本研究，进一步评价IL-18BP、STC-1在脓毒症AKI中的临床应用价值。