TBIL、Lp-PLA2、Hcy水平与癫痫患者认知功能障碍的相关性研究

胡美云，周东，刘小艳

(1.四川大学华西医院神经内科，四川 成都 610041；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072；3.成都市龙泉驿区第一人民医院神经内科，四川 成都 610100)

癫痫为常见中枢神经系统疾病。有调查研究[1-2]显示，全球癫痫患者人数高达7 000万，且每年新发病例约为240万。癫痫在我国的患病率约为7‰，其所致的认知障碍、焦虑及抑郁等对患者健康造成巨大影响[3-4]。目前，关于认知筛查工具与有关生物标志物的报道主要集中于阿尔茨海默病及血管性认知障碍，而评估癫痫患者认知情况的工具较少，限制了认知的管理与治疗。寻找癫痫患者认知功能障碍相关生物标志物，对早期发现并及时治疗具有重要意义。有研究[5]指出，胆红素为机体正常代谢物，除能发挥抗炎与抗氧化等作用外，还与认知障碍有关。亦有报道[6]称，血浆脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)属于新型促炎性因子，可能和轻度认知障碍的发生相关。另有相关研究[7]也提出，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)与多种神经疾病密切相关，但尚未明确其是否参与认知功能障碍。本研究旨在探讨血清总胆红素(total bilirubin，TBIL)、Lp-PLA2及Hcy水平与癫痫患者认知功能障碍的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月至2020年6月四川大学华西医院收治的196例癫痫患者为研究对象，依据是否存在认知功能障碍分为认知正常组(n=121)与认知障碍组(n=75)。本研究获得院伦理委员会审批，患者或家属签署研究知情同意书。纳入标准：(1)符合癫痫有关诊断标准[8]；(2)年龄≥18岁；(3)3 d内没有癫痫发作史。排除标准：(1)合并严重脏器功能障碍；(2)颅内占位、脑损伤、脑梗死或者脑出血等所致继发性癫痫；(3)合并阿尔茨海默病或者血管性痴呆等影响认知疾病；(4)无法完成量表调查者。

1.2 方法

1.2.1 认知功能评估 采用蒙特利尔认知评估(MoCA)量表评分[9]评估两组入院时的认知功能：包括定向力、视空间与执行能力、抽象思维、命名能力、语言能力、记忆力以及注意力等，共30分，<26分为认知功能障碍。

1.2.2 TBIL、Lp-PLA2及Hcy水平检测 抽取患者入院时清晨空腹状态静脉血6 mL，分为两份，一份3 500 rpm离心10 min取血清样本，以生化分析仪(美国贝克曼)检测TBIL水平。另一份在30 min内采用低温离心机离心15 min取血浆样本，以酶联免疫吸附法检测Lp-PLA2水平试剂盒购自美国RD公司；以荧光偏振免疫法检测进行Hcy水平，试剂盒购自美国 Abbot公司；操作严格按试剂盒说明进行。

1.3 观察指标

(1)患者一般资料：采用自拟调查表收集，包括性别、年龄、体质指数(BMI)、文化水平、病程、合并症、吸烟史、发作类型、发作频率、血脂[甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)]；(2)TBIL、Lp-PLA2及Hcy水平；(3)影响认知功能障碍的因素；(4)TBIL、Lp-PLA2及Hcy与MoCA评分的关系。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者性别、年龄、BMI、文化水平、糖尿病、高血压、吸烟史、发作类型、TG、TC、LDL、HDL水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；病程、发作频率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者血清TBIL、Lp-PLA2及Hcy水平比较

认知障碍组血清TBIL水平低于认知正常组(P<0.05)，Lp-PLA2、Hcy水平高于认知正常组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者血清TBil、Lp-PLA2及Hcy水平比较

2.3 认知功能障碍的影响因素

以认知功能障碍因变量，TBIL、Lp-PLA2及Hcy为自变量，回归分析显示，病程、发作频率、Lp-PLA2、Hcy为认知功能障碍独立危险因素(P<0.05)，TBIL为认知功能障碍保护因素(P<0.05)。见表3。

表3 认知功能障碍的影响因素的Logistic回归分析

2.4 TBIL、Lp-PLA2、Hcy与MoCA评分的相关性

相关性分析显示，血清TBIL与MoCA评分呈正相关(P<0.05)，Lp-PLA2、Hcy与MoCA评分呈负相关(P<0.05)。见表4。

表4 TBIL、Lp-PLA2、Hcy与MoCA评分的相关性

3 讨论

既往研究[10]指出，病程、发作频率与癫痫患者神经功能损伤情况密切相关。本研究单因素分析显示，认知障碍组与认知正常在病程、发作频率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，表明病程、发作频率可能影响患者认知功能。回归分析发现，病程、发作频率为癫痫患者认知功能障碍危险因素(P<0.05)，可能是因为长期、高频率癫痫发作，对患者脑组织造成的损伤更严重，因此更容易出现认知障碍。

有报道[11]指出，炎症及氧化应激与认知功能受损密切相关。胆红素为人体之中内源性抗氧化剂，参与自由基清除及抗氧化过程[12]。相关研究[13]表明，胆红素可能对氧化应激反应所介导的炎症、心脑血管疾病与动脉粥样硬化起着保护作用。本研究中，认知障碍组血清TBIL较认知正常组降低(P<0.05)，表明认知障碍患者存在血清TBIL降低趋势。多因素分析显示，血清TBIL表达水平升高为癫痫患者认知功能障碍独立保护因素(P<0.05)，其水平越高，认知功能越好，越不容易产生认知障碍，可能是因为认知功能障碍出现时氧自由基增加，而胆红素具有清除自由基作用，并且作为抗氧化剂，将会被大量消耗，导致其水平下降；同时降低程度越大，认知障碍越严重，生理范围内提高胆红素水平可能对氧化应激造成的神经损伤起到保护作用。既往研究[14]指出，促炎性因子能够促进神经系统退化，提高神经毒性易损性，加快神经元死亡，引起认知功能障碍。由于Lp-PLA2为人体促炎性因子，因此推测其水平变化和认知功能障碍存在联系。还有报道[15]称，Lp-PLA2不仅属于心血管疾病发生危险因素，同时亦能独立提高阿尔茨海默病以及痴呆发病风险。本研究显示，认知障碍组Lp-PLA2较认知正常组升高(P<0.05)，提示Lp-PLA2水平变化可能影响癫痫患者认知。将其纳入多因素分析，结果发现，Lp-PLA2属于癫痫患者认知功能障碍发生危险因素(P<0.05)，其表达水平越高，出现认知功能障碍的风险越大，原因可能是Lp-PLA2参与人体脂质代谢以及炎症反应，可以介导磷脂底物活性，提高急性炎症反应程度，加剧氧化应激反应。有研究[16]发现，Hcy表达水平异常升高者出现皮层与海马萎缩率更高，故认为Hcy可能参与大脑认知功能障碍的发生及进一步发展。本研究中，认知障碍组Hcy水平高于认知正常组(P<0.05)，故将其作为自变量作回归分析。结果显示，Hcy为癫痫患者认知功能障碍发生危险因素(P<0.05)，且其水平越高，患者认知功能越差，与上述观点相符，可能是因为Hcy能够作为人体兴奋性神经递质，通过激活代谢型谷氨酸受体以及N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体伤害到神经兴奋性，提高血管内皮通透性，从而促进癫痫发作[17-18]。相关性分析发现，MoCA评分与血清TBIL呈正相关(P<0.05)，与Lp-PLA2、Hcy呈负相关(P<0.05)，证实TBIL、Lp-PLA2、Hcy与癫痫患者认知功能密切相关。因此，临床评估癫痫患者是否有认知功能障碍转化倾向时，血清TBIL、Lp-PLA2、Hcy能够作为辅助生物检测指标，为认知功能障碍早期判定与治疗提供一定指导。

综上，血清TBIL、Lp-PLA2、Hcy为癫痫患者认知功能障碍主要影响因素，均与认知功能密切相关，TBIL水平越低，Lp-PLA2与Hcy水平越高，认知功能障碍发生风险越大。但本研究具有样本量较少、为单中心研究、未证实是否能够通过降低Lp-PLA2与Hcy水平、提高血清TBil水平改善认知功能，有待继续深入研究。