成人双向型肺母细胞瘤术后脑转移治疗1 例并文献复习〔1〕

卫锐狮，俞建荣，庄晓飞，宋翔，李新华*

(1.苏州大学附属常州肿瘤医院，江苏 常州 023001；2.山西省肿瘤医院，山西 太原 030013；3.山西医科大学第二医院，山西 太原 030001)

患者，男，54 岁。主因体检发现右肺上叶结节1 周余入院。既往体健，吸烟史20余年。常规查体：全身皮肤浅表淋巴结未触及；气管居中，颈静脉无怒张；双侧胸廓对称，双肺叩诊清音，呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音及胸膜摩擦音；心率80 次/min，律齐。胸部CT示：右肺上叶结节，大小约2.8 cm×1.9 cm，密度均匀，边缘不光滑，纵隔未见肿大淋巴结(见图1)；全身骨显像未见明显异常；头颅MRI示上颌窦炎；肿瘤标志物：癌胚抗原(CEA)3.68 ng/mL，糖类抗原(CA125)21.08 FU/L，神经原特异性烯醇化酶(NSE)10.34 ng/mL，鳞癌抗原(SCC)0.37 ng/mL，糖类抗原19-9(CA19-9)5.49 FU/L，结合型前列腺特异性抗原(c-PSA)3.6 ng/mL；余化验均正常。初步考虑肺部肿瘤。常规术前准备，全麻单孔电视胸腔镜(VATS)下行右肺上叶癌根治术。左侧卧位，作右腋前线第4肋间3 cm切口，置入胸腔镜探查，病变位于右肺上叶前段，大小约3.5 cm×3.0 cm×1.5 cm，质韧，病变胸膜充血水肿未凹陷。行右肺上叶切除、系统淋巴结清扫术。切开肿物，表面呈灰黄、鱼肉样坏死(见图2)。常规置管，术后引流通畅，术后第6天顺利拔管。复查肿瘤标志物、实验室化验、胸片、胸部CT(见图3)等均未见异常。术后病理：成人双向型肺母细胞瘤(T2N0M0 ⅡA期)；淋巴结均未见转移。免疫组化：间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合蛋白(-)，细胞角蛋白(广谱)(AE1/AE3)(上皮+)，上皮细胞膜抗原(EMA)(上皮+)，波形纤维蛋白(Vimentin)(间质+)，β-连环蛋白(β-catenin)(++)，胃酶样天冬氨酸蛋白酶A(Napsin-A)(上皮+)，甲状腺转录因子-1(TTF-1)(上皮+)，恶性转化相关蛋白63(P63)(上皮灶+)，恶性转化相关蛋白53(P53)(灶+)，恶性转化相关蛋白40(P40)(-)，突触素(Syn)(-)，嗜铬素A(CgA)(-)，可溶性酸性蛋白100(S100)(散在+)，内皮细胞标记34(CD34)(灶+)，内皮细胞标记56(CD56)(-)，增殖细胞相关抗原67(Ki67)(上皮5%，间质30%)，内皮细胞标记99(CD99)(间质弱+)，结蛋白(Desmin)(-)，平滑肌肌动蛋白(SMA)(间质小灶+)，钙调蛋白结合蛋白(Caldesmon)(-)，肌细胞生成素(Myogenin)(-)，肌调节蛋白(MyoD1)(-)，钙结合蛋白(CR)(-)，间皮细胞(MC)(小灶+)，抑癌基因1(WT-1)(-)，黑色素小体45(HMB45)(-)，癌胚抗原(CEA)(上皮+)，锌指纹结构转录因子4(SALL4)(-)。特殊染色：弹力纤维(+)，马松三色染色(MASSON)(+)(见图4)。术后3个月，首次出现白天阵发性头痛，数分钟后自行缓解。头颅MRI示：颅内多发占位(见图5)，考虑转移瘤。经院内外多学科专家会诊后，根据体表面积决定行一期紫杉醇(山西振动制药有限公司，批准文号：H20058655，规格5 mL∶30 mg)240 mg(第1天)，静脉滴注，奈达铂(江苏奥赛康药业有限公司，批准文号：H20064295，规格每支50 mg)第1天60 mg，第2天50 mg，静脉滴注，恩度(山东先声麦得津生物制药有限公司，批注文号：S20050088，规格为每支15 mg)7.5 mg，每日1 次，静脉点滴；二期免疫三氧+阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：H20140103，每支为250 mg)500 mg，每日1 次，静脉点滴，甘露醇(浙江天瑞药业有限公司，批准文号：H20033039，每支250 mL)250 mL，每8 h 1次，静脉点滴，地塞米松(遂成药业股份有限公司，批准文号：H41021255，规格为1 mL∶5 mg)5 mg，每日1 次，静脉点滴；三期紫杉醇240 mg(第1天)静脉点滴，奈达铂60 mg(第1天)，50 mg(第2天)，静脉点滴，恩度7.5 mg每日1次，静脉点滴；同期以30 Gy/10f的剂量分割行全脑放疗(WBRT)。三期化疗加WBRT方案治疗后头痛症状明显减轻。复查头颅MRI、增强CT均显示颅内占位明显缩小(见图6)。

右肺上叶结节，密度均匀，边缘不光滑，纵隔未见肿大淋巴结

大体含病变的肺组织大小约5 cm×4 cm×3 cm，质韧，色黄；切开表面灰黄、鱼肉样坏死

水平裂消失，右肺中、下叶膨胀良好，未见明显复发及转移病灶

镜下桑葚小体形成(HE×400)；免疫组化AE1/AE3(上皮+)，Vimentin(间质+)；特殊染色：弹力纤维(+)，MASSON(+)

术后3个月，头颅MRI示右侧额叶、左侧枕叶、侧脑室旁多发占位

三期化疗+WBRT后，病灶明显减小

讨 论

肺母细胞瘤(PB)是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，为肺部肿瘤中罕见的一种类型，仅占肺原发恶性肿瘤的0.25%～0.50%[1]。其病因尚不明确，有研究认为与遗传有关[2]，也有研究显示与吸烟相关[3]。PB分为成人型和儿童型，其中成人型又分为双向型(BPB)和单向型(MPB)。单向型又称上皮型或胎儿型腺癌，儿童型又称胸膜肺母细胞瘤(PPB)。据2015版WHO肺肿瘤分类标准，本例BPB属肉瘤样癌，临床罕见，MPB属上皮源性腺癌，PPB属间叶源性肿瘤[4]。BPB的发病以40～70 岁男性多见，常无特殊症状，可伴咳嗽、咳痰、胸痛等非特异性症状，晚期可有转移性症状[3]，易误诊，需与PPB、肺癌肉瘤、卵黄囊瘤、先天性囊性腺瘤样畸形等鉴别[4]。PPB好发于6 岁以下女性儿童[5]，影像学表现为胸腔内与胸壁关系密切的卵圆形或圆形巨型孤立性肿块，易累及胸膜、支气管，平扫呈略低密度，强化可见结节；病理特征有囊性、囊实性、实性三种大体结构，无特异免疫学表型[6]。BPB多位于肺上叶或下叶，呈单发圆形或类圆形的实性肿块，切面多呈灰黄、灰白色[7]。BPB的确诊需要病理学检查，此外研究发现[8]：18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描(18F-FDG PET/CT)检查有助于其诊断和鉴别诊断。BPB的治疗，外科以肺癌根治术为主，针对Ⅲ、Ⅳ期患者，可先行新辅助化疗，降期后再手术[9]。BPB恶性程度高，预后差，5 年生存率16%，10年生存率8%[10]，且易转移至脑和纵隔。目前对非小细胞肺癌脑转移瘤及颅内多发转移的治疗，全脑放疗结合立体定向放疗(SRS)被认为是标准及主要治疗方案[11]。近年来研究发现，分子靶向药物联合WBRT治疗非小细胞肺癌脑转移取得了较好的临床治疗效果[12]，为BPB的脑转移治疗提供了新的临床思路。

由于BPB罕见、恶性程度高且易早期转移，因此早发现、早治疗对改善和提高BPB患者的预后具有重要意义，临床医师应提高对本病的认识，避免误诊。针对本例BPB的研究，我们得到如下经验：第一，术前在取得患者及家属同意的情况下，均应行穿刺活检明确诊断；术前未取得病理时，可行18F-FDG PET/CT，如有典型影像学特征或术中有典型肉眼特征，可直接行肺癌根治术。术中应尽量规范操作，以减少肿瘤翻动、出血、转移机会、手术时间等。第二，使用紫杉醇、奈达铂、阿帕替尼、恩度等化疗及抗血管药物联合WBRT和SRS方案对术后早期脑转移治疗有效，为BPB转移提供新的诊疗方案。第三，分子病理学基因检测利于我们对BPB进行病因分析及靶向治疗。当然，对于化疗药物联合靶向药物、WBRT联合靶向药物等治疗方案的临床疗效值得进一步研究探讨。