生物制剂时代溃疡性结肠炎的外科治疗

朱怡莲 杜鹏

摘 要 自20世纪90年代面世以来，众多研究已经证实，生物制剂治疗急性重度/难治性溃疡性结肠炎可快速诱导缓解、延缓疾病进展。随着众多不同作用机制的生物制剂的上市和应用，溃疡性结肠炎的结肠切除手术率有所下降。在生物制剂时代，溃疡性结肠炎的外科治疗的时机与临床策略均已出现相应的改变。然而，在溃疡性结肠炎患者的长期炎症病程中，对炎-癌转化、疾病急性重度爆发等情况，外科治疗依然具有重要作用。本文探讨在生物制剂时代溃疡性结肠炎外科治疗所面临的挑战及临床价值。

关键词 溃疡性结肠炎 生物制剂 外科治疗

中图分类号：R656.6 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）11-0019-05

Surgical treatment of ulcerative colitis in the era of biologics*

ZHU Yilian1， 2， DU Peng1， 2**

（1. Department of Colorectal Surgery， Xinhua Hospital； 2. Diagnosis and Treatment Center for Colorectal Cancer， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200092， China）

ABSTRACT Since the 1990s， biologics has achieved great success in inducing rapid remission and delaying disease progression in moderate to severe and corticosteroids-dependent ulcerative colitis. A decrease in relevant surgery was observed as more biologics with different mechanisms were applied to clinical practice. In the new era， the timing and clinical strategies for surgical treatment of ulcerative colitis have changed accordingly. However， in the long-term inflammatory course of patients with ulcerative colitis， surgical treatment still plays an important role in inflammation-cancer transformation， acute and severe disease outbreaks and so on. Here we discuss the challenge and clinical value of surgical treatment of ulcerative colitis in the era of biologics.

KEy WORDS ulcerative colitis； biologics； surgical treatment

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis， UC）是一种慢性非特异性炎症性疾病，其临床症状以慢性或亚急性腹泻最为常见，多为黏液脓血便，伴随轻中度腹痛。UC患者的病情轻重不等，临床类型以慢性复发型最为多见。

UC的治疗以药物治疗为主，但在药物治疗失败，患者出现穿孔、梗阻和癌变等并发症或急性重症时，多需施行手术以挽救其生命。由于大肠是UC的主要靶器官，故手术切除病变的结直肠在理论上可获临床治愈，其中全结直肠切除联合回肠储袋肛管吻合术（ileal pouch-anal anastomosis， IPAA）为首选术式。IPAA常被简称为储袋手术，因其保留了患者肛门括约肌的功能，同时以末端回肠制作储袋，肠内容物在排出前可滞留于储袋中，一方面增加肠道对食物的消化、吸收作用，另一方面模拟直肠的生理功能，排便频率较采用回肠直肠吻合术的低，兼顾了疾病根治與功能保留，大部分患者在术后都出现了令人满意的临床结局[1]。但手术相关并发症风险，如储袋炎引起的生活质量下降，甚至储袋失败而需终身造口，使得部分UC患者对IPAA顾虑重重。

自20世纪90年代以来，不同作用机制的新型药物——生物制剂陆续进入临床应用。国内外研究较多的生物制剂有抗肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）单克隆抗体（英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗）、抗白细胞介素-12/23单克隆抗体（乌司奴单抗）、黏附分子拮抗剂（那他珠单抗）和抗整合素单克隆抗体（维得利珠单抗）等，它们的作用机制包括抑制T细胞释放炎症因子、阻止淋巴细胞从血管迁移至黏膜固有层、干预T细胞在淋巴结中的活化和运输等[2]。生物制剂临床应用的普及使得越来越多的UC患者能够通过药物治疗而达到炎症缓解、黏膜愈合。与此同时，全球范围内的UC手术率呈下降趋势[3]。

近年有统计显示，UC患者的5、10和20年累计手术率分别为4.1%、6.4%和14.4%[4]。而在1990年前，UC患者的5、10和25年累计手术率分别为20%、28%和45%[5]。UC手术率的显著下降，一方面有赖于内科治疗体系的不断完善和优化，UC相关并发症减少，并发症相关的手术需求也减少[6]；另一方面提示我们，生物制剂具有改善UC转归的潜力[7]。但是，这是否意味着外科治疗在UC治疗中的地位将下降？

答案是否定的。在药物治疗更为规范化、多元化的今天，仍有相当一部分UC患者因为并发症、药物治疗失败、疾病恶变等因素而不可避免地需要接受外科治疗。手术依然是UC治疗的重要组成部分。当然，在药物治疗可更有效地控制UC的背景下，外科治疗的策略也已有所改变，包括手术时机及指征的改变，外科治疗对特殊人群如儿童、高龄患者的意义，以及术式的变化如改良的二期IPAA等。手术质量与疗效不仅关乎UC本身能否得到缓解或治愈，更影响着患者的长期生活质量，反映了我们在UC诊疗上的总体水平。

1 手术时机及指征

美国一项研究统计了2015—2020年就诊的115 260例UC患者的治疗情况，发现其中7.8%患者接受过生物制剂治疗，他们在接受生物制剂治疗后的手术率（7.3%）显著低于未接受过生物制剂治疗患者（11.0%）[8]。其中，68.0%患者在接受生物制剂治疗后1年内接受了手术，此后手术率逐年下降。该研究还发现，需要手术治疗的患者通常为年龄>65岁、既往有艰难梭菌感染史和合并结肠癌变的患者。值得注意的是，UC手术率的下降从另一角度看意味着UC的病程更长了。而现有研究无法回答，自生物制剂临床应用普及以来，究竟是UC的总体手术需求有所降低，还是仅仅是手术需求在时间上有所推迟[9]。

1.1 炎-癌转化：早期手术干预

UC有恶变潜质。一旦发生恶变，预后往往不佳[10]，对化疗不敏感。结直肠癌风险与UC病程正相关[11]，这一结论已获广泛认可。我们所在结直肠癌诊治中心的研究数据表明，病程>8年的UC患者为恶变高危人群（P<0.001）。UC病程与结直肠癌的发生和发展相关，可能的机制包括长期炎症加剧了肠道屏障功能的破坏[12]和提高了结肠黏膜DNA甲基化的水平[13-14]等。尽管有研究发现，生物制剂治疗患者的结直肠癌发生率较低[15]，但目前暂无生物制剂可干预UC恶变进程的证据。基于疾病转归，对存在恶变高危因素的UC患者，包括病变范围广、病程久、病情严重、肠管缩短和伴有原发性硬化性胆管炎，以及合并肠腔狭窄、假性息肉[16]等患者，我们建议进行早期手术干预，以使患者获得更好的预后。目前，手术仍是UC唯一的根治性治疗手段。

由于UC的病变范围广，且结肠炎相关肿瘤的浸润性强，故即使內镜活组织检查结果为阴性或低级别上皮内瘤变也不能排除癌变的可能。在我们所在结直肠癌诊治中心，UC患者在术后被病理学检查证实发生恶变的比例为18%，而术前发现恶变的比例仅为2%。对存在惡变高危因素的患者，建议就诊于炎性肠病诊治中心，由经验丰富的炎性肠病专科医师对可疑病灶进行活组织病理学检查，综合病理学检查结果和患者的临床特征评估手术时机[17]。

1.2 急性重症：优化治疗策略

对急性重症UC患者，因其疾病进展迅速、死亡率高，手术仍是重要的治疗手段[18]。加拿大的统计数据表明，1997—2009年，UC的择期手术率逐年显著下降（平均每年下降7.4%），而急诊手术率则相对稳定（平均每年仅下降1.4%）[19]。对急性重症UC患者进行手术的目标主要为挽救生命，故有相当一部分患者会不可避免地需终身造口。得益于生物制剂，重度/难治性UC已可快速缓解且疾病进展显著减缓[20-21]，患者有可能避免急性重症发作，从而使术前状态得到优化，甚至赢得主动选择手术治疗的时间和机会。在疾病可控的状态下进行择期手术，一方面可避免急诊手术相关的并发症、降低死亡率，另一方面也能为功能保留提供更多的选择余地[9]，包括避免终身造口，以及通过改变手术吻合方式而改善患者术后的排便情况。

需急诊手术的UC患者在术前表现为对药物治疗不敏感，临床缓解期通常≤2周。在我们所在结直肠癌诊治中心，因急性重症而接受手术治疗的UC患者占全部手术治疗的UC患者数的5%，他们的疾病大多数在术前表现为慢性持续性发作。有数据显示，在生物制剂时代，UC患者急诊手术后30 d死亡率显著增高[22]。此外，若推迟急性重症UC患者的手术时间，他们的术后并发症发生率和死亡率也将显著增高[23]。药物治疗失败不仅意味着UC患者肠道炎症程度加剧，且还意味着其全身炎性反应增强和内环境紊乱，包括继发性的贫血、营养不良、感染、水/钠潴留等并发症，故会增加UC手术治疗的难度，同时提高手术并发症和围术期并发症的发生率。对内科治疗应答不佳的UC患者，应尽早进行内外科多学科讨论，选择合适的手术时机或及时施行抢救性急诊手术。

1.3 特殊人群：手术安全、有效

儿童和青少年UC患者由于长期腹泻、肠道吸收障碍、慢性炎症状态和药物作用等因素，可能出现发育障碍和青春期延缓，而生物制剂联合肠外营养治疗可有效缓解此问题[24]。此外，对重症和病变范围广的青少年UC患者，生物制剂可有效帮助减少糖皮质激素的使用及其相关不良反应[25]。不过，对女性UC患儿和<5岁的UC患儿，生物制剂治疗的有效率较低[26]；而在治疗有效的患儿中，生物制剂的不良反应发生率也达19% ～ 52%，其中最严重的是继发肿瘤和重症感染。

对生物制剂治疗无效、失应答或出现严重不良反应的儿童和青少年UC患者，应尽早进行手术干预。术后，这些患者的营养问题可获改善[27]，同时避免严重的药物不良反应。

高龄UC患者往往存在多种内科合并症，推迟手术会提高围术期并发症风险。对>50岁的UC患者，接受早期择期手术能较长期使用药物治疗获得更好的预后和生活质量[28]。

2 术式

对UC患者，术前6个月内接受生物制剂治疗不会提高术后的并发症发生率[29]。尽管IPAA操作复杂、吻合口较多、术后并发症风险相对较高，但除非存在明确的储袋失败高危因素，对合并癌变、药物治疗失败、急性重症，以及儿童、青少年和高龄UC患者，腹腔镜IPAA均仍是目前相关临床指南所推荐的根治性术式。

2.1 改良的二期IPAA

UC择期手术首选二期IPAA：一期手术进行全结直肠切除、IPAA和暂时性回肠造口，术后2个月左右再进行造口还纳的二期手术。通过右下腹的腹壁切口，进行样本采集、储袋制作和预防性造口，无需额外的辅助切口，兼顾了患者对术后切口美观的需求。对急性重症或存在较高术后并发症风险的UC患者，为保证一期手术的安全性，多采用三期IPAA：一期手术进行结肠次全切除和回肠造口，二期手术再切除残余结直肠并进行IPAA和转流性回肠造口，三期手术进行造口还纳。不过，多次手术可致腹腔粘连增加、术后肠系膜纤维化挛缩等，三期IPAA的总术后并发症风险并不低于二期IPAA[30]。

如前所述，生物制劑的临床应用正在改变UC的病程与转归，也在一定程度上影响着UC手术治疗的方式。得益于生物制剂，UC得到了更好的控制，外科医师才有条件进行改良的二期IPAA，即一期手术进行结肠次全切除和回肠造口，二期手术再进行残余结直肠切除和IPAA。与经典的二期IPAA相比，尽管患者的术前病情更严重，但IPAA后的吻合口漏风险却显著降低[31]。此外，与进行预防性造口的二期或三期IPAA相比，改良的二期IPAA的术后肠梗阻发生率也更低[32]。

2.2 储袋功能与生活质量

随着医学进步，UC患者的功能状态和生活质量也已逐渐受到重视[7]，包括睡眠、胃肠道功能、工作和社交能力等。储袋功能直接影响到UC患者术后长期的生活质量。就UC手术治疗的远期疗效而言，尽管有研究提示术前使用抗TNF-α生物制剂是术后储袋炎发生的高危因素[33]，但IPAA的远期成功率>90%[9]，且生物制剂治疗并未增加储袋失败率[34]。对IPAA患者，建议术后每6个月 ～ 1年进行1次储袋镜随访，及时发现储袋炎等储袋相关并发症，并早期干预以获得远期更好的储袋功能。

UC内镜下严重程度指数（ulcerative colitis endoscopic index of severity， UCEIS）被广泛用于评估UC患者的疾病活动度，我们发现术前UCEIS≥7分是IPAA后储袋炎发生的独立危险因素。对这部分患者，应更早期地进行IPAA，同时规范储袋镜检查，重视储袋炎的监测。有效控制UC患者的术前疾病活动度也有望降低其术后储袋炎的发生。

吻合口漏是导致储袋失败的最主要原因。因此，一经临床确诊，应尽早进行干预，根据吻合口漏的位置和局部情况，以及患者全身炎性反应程度等，采取单纯盆腔引流、双套管冲洗或经肛储袋瘘道置管引流等措施。经充分引流，多数吻合口漏可自行闭合。吻合口漏的高危因素包括克罗恩病、肥胖、术前使用糖皮质激素、吻合口存在张力和血供不佳等。在生物制剂时代，由于UC患者的病情得到了更好的控制，术前状态优化，故患者接受IPAA的机会增加，成功率也提高，有望获得远期较高的生活质量。

对与储袋相关的其他并发症如储袋瘘、吻合口狭窄，在经验丰富的炎性肠病诊治中心进行手术修补或储袋重建，患者仍有机会获得较好的储袋功能和生活质量[35]。但在患者出现感染性并发症如慢性窦道、储袋炎、吻合口漏或功能相关性并发症如排便失禁、吻合口狭窄等情况下，IPAA术后5、10和20年的储袋切除率可分别达5.6%、9.4%和15.5%[36]。通过切除失败的储袋并进行终身回肠造口，大多数患者的生活质量会有所改善[37]。

在生物制剂时代，UC患者的疾病已能在术前得到更好的控制，UC治疗的重点正逐渐从疾病控制转向患者功能和生活质量改善，其外科治疗的目标也相应地从挽救生命升级为保留功能。当然，生物制剂在控制疾病复发、恶变等方面仍有局限性，适当、适时的手术干预对改善患者的预后仍有重要作用。今后，炎性肠病专科医师应在综合生物制剂应用和手术时机把握的基础上，对UC高危患者实现从急诊手术向择期手术的转化，对择期手术患者进行围术期状态的优化，从而使患者获得更好的术后功能和远期生活质量。

3 小结

生物制剂治疗重度/难治性、糖皮质激素依赖性UC可快速诱导缓解、延缓疾病进展[20-21， 38]，致使UC的治疗策略也出现了相应改变。在过去，UC的治疗目标是通过药物或手术诱导非激素依赖性的疾病缓解，手术通常是UC的最后治疗手段。由于生物制剂对UC转归的影响，UC手术治疗正逐渐由被动选用走向主动选用。

生物制剂可帮助更好地控制UC患者的疾病，但我们对发生恶变、出现急性重症爆发等并发症的高危患者的识别和判断应更敏锐，充分且积极的有效的术前准备、优化围术期炎症控制，不仅能减少患者术后并发症发生率、延长生存期，还能提高其远期的生活质量。

对存在高危因素，以及高龄、急骤发病进展期和药物治疗效果不佳的UC患者，手术将是不可避免的治疗选择。对这部分患者，推迟手术有可能会使他们丧失恢复健康和正常生活的机会，故在有效控制疾病炎症后，即应尽早进行手术治疗，使之获得较好的预后和生活质量。对急性重症爆发或储袋失败的UC患者，在挽救性内科治疗效果不理想的情况下，果断地进行手术干预可极大程度地改善患者的生存期和生活质量。

在生物制剂时代，如何合理把握UC内外科治疗的尺度和限度，以及如何选择合适的手术窗口期，是炎性肠病专科医师面临的严峻挑战。

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