2020年诺贝尔生理学或医学奖和索磷布韦-维帕他韦——丙肝病毒的发现过程和能治愈丙肝的特效药

陆琼衡

（上海市娄山中学 上海 200051）

2020年10月5日当地时间中午11：30，在瑞典首都斯德哥尔摩的卡罗琳医学院，哈维·詹姆斯·阿尔特（Harvey J.Alter）、迈克尔·霍顿（Michael Houghton）和查尔斯·赖斯（Charles M.Rice）因发现丙肝病毒（HCV）而获得自1901年以来第111次诺贝尔生理学或医学奖，作为历史上第39次三人共享。

1 与2020年诺贝尔生理学或医学奖相关的知识

1964年，巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格与本次获奖者之一的哈维·詹姆斯·阿尔特发现通过血液传播的乙肝病毒，布隆伯格因此获得1976年诺贝尔生理学或医学奖。本届评奖委员会认为：通过血液传播的肝炎会引起肝硬化和肝癌，是全球重大健康问题。本次获奖的三位科学家在与之斗争中做出了决定性贡献——丙肝病毒的发现揭示了（除乙肝外）其余慢性肝炎的原因，使得血液检测和新药开发成为可能，丙肝在历史上第一次被治愈，由此得以挽救上千万人的生命（注：通过血液传播的肝炎实际有乙肝、丙肝、丁肝三种，也均能通过性传播和母婴传播）。

1.1 丙肝的严重性

丙型病毒性肝炎（hepatitis C）简称丙型肝炎、丙肝，是由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，能通过血液传播、性传播和母婴传播。HCV急性感染可导致肝炎，但通常导致肝脏慢性感染，病理改变以肝细胞坏死和淋巴细胞浸润为主。丙肝隐匿性高，患者可能在患病后20年内无任何症状，由此造成高漏诊率。丙肝慢性化率更是高达50%～85%，导致肝脏炎症坏死和汇管区纤维组织增生，20%～30%的慢性丙肝将导致假小叶形成（即肝硬化），而肝硬化患者中每年又有1%～4%发展成为肝细胞癌，肝衰竭和肝细胞癌可导致死亡。即使第一代丙肝特效药索磷布韦（也称索非布韦）问世3年后（2016年），全球当时仍有1.7亿人感染丙肝，每年约有70万人死于丙肝。

1.2 三位诺贝尔奖得主发现丙肝病毒的过程

本次三位科学家致力于对丙肝病毒的发现，也曾先后获得素有“诺贝尔奖风向标”之称的拉斯克·狄贝基临床医学研究奖（表1）。

表1 2020年诺贝尔生理学或医学奖三位得主对于发现丙肝病毒作出的贡献

1.3 丙肝病毒的特征、致病机理和最新检测方法

HCV是一种小型包膜病毒，与黄病毒相类似：其单股正链RNA大约由9 500～10 000 bp组成，包被在蛋白衣壳中。含有两种糖蛋白的脂质双层包膜包绕着这种蛋白衣壳，包膜上有剌突。HCV利用一种小分子量分泌蛋白Netrin-1感染宿主肝细胞，而Netrin-1又密切参与HCV的生命周期。HCV在肝细胞大量复制时，极易变异产生多种基因型，且HCV通过抗原合作，利他性变异体会保护其余的HCV变异体逃避免疫系统攻击而使之幸存。血清中的HCV的遗传物质HCV-RNA是感染的直接指标，既往通过对其测定来了解丙肝病毒复制的活跃程度。丙肝病毒抗体（抗HCV）出现较慢，不能用于早期诊断。最新的HCV抗原酶免疫测定法（HCV-Ags EIA）灵敏、特异、实用，可进一步诊断HCV感染。

2 索磷布韦-维帕他韦——能治愈丙肝的特效药

从1989年丙肝病毒被发现，到2013年底第一代丙肝治疗药物索磷布韦（也称索非布韦）在美国FDA获批，其间只有短短的24年，但研发过程可谓艰苦卓绝。2020年诺贝尔奖表彰三位科学家发现丙肝病毒，的确是由于他们为开发高度敏感的血液检测和新药奠定了基础。但素来有“诺贝尔奖风向标”之称的拉斯克·狄贝基临床医学研究奖在2016年还表彰了研发丙肝特效药的科学家迈克尔·索菲亚。丙肝能够成为世界上第一种可以被彻底治愈的慢性病毒感染性疾病，迈克尔·索菲亚和相应的生物制药公司功不可没。尤其是该公司研制的第三代丙肝特效药索磷布韦-维帕他韦——通杀丙肝所有基因型（1-6型），2018年被世卫组织推荐为丙肝首选治疗方案，使得全球根除丙肝指日可待。

2.1 索磷布韦-维帕他韦——能治愈丙肝的吉利德第三代丙肝特效药

2016年9月13日，拉斯克·狄贝基临床医学研究奖颁发给本届诺贝尔奖得主查尔斯·赖斯和他的同事、德国科学家拉尔夫·巴尔特恩斯科拉格，以表彰他们揭开丙肝病毒复制之谜，为研发丙肝药物奠定了基础。同时，拉斯克奖也颁发给第一代丙肝特效药索磷布韦（也称索非布韦）的研制者——美国药物研究科学家迈克尔·索菲亚，是他里程碑式地革新了丙肝的治疗效果，才使丙肝能被彻底治愈。虽然直到目前尚无商业化的HCV预防性疫苗问世，但治愈就是最好的预防。索磷布韦-维帕他韦正是此后研制出的第三代丙肝特效药，这种复方制剂是在第一代丙肝特效药索磷布韦的基础上加入维帕他韦，患者每日口服一颗即可，通杀丙肝所有基因型。前后四代丙肝药物的发展如表2所示。

表2 四代丙肝药物一览表

第三代丙肝特效药索磷布韦-维帕他韦，强势通杀丙肝病毒所有基因型——无论是单基因型、混合基因型还是未知基因型。患者由此可以省去到医院做分型检测，简单方便、节省医疗费用。此外，患者从此告别干扰素，因为如妊娠、精神病史、未能控制的癫痫、酗酒、吸毒、自身免疫性疾病、失代偿性肝硬化、有症状的心脏病、器官移植急性期等都属于干扰素的绝对禁忌症，由此显著扩大了药物覆盖面。索磷布韦-维帕他韦还因其不含蛋白酶抑制剂，所以没有肝损风险，治疗中无需频繁检测肝功能，故无明显副作用。2018年索磷布韦-维帕他韦被世卫组织推荐为丙肝首选治疗方案，使消除丙肝这个目标有了实现的可能。

2.2 留得青山——平衡社会效益与企业生存发展

各大生物制药公司之所以素来不把重点放在病毒药物的研究上，是由于不仅前期研发投入非常巨大、周期极长，而且一旦该病被彻底治愈（如丙肝），药物市场就从逐渐缩小变为永久丧失；极高的治愈率还不可避免地引来全社会舆论的伦理拷问而被迫降价，高额的开发成本难以收回又遑论回报；或是出现特效药在经过多次病毒变异后丧失有效性继而丧失市场的局面，故观望者兴味索然，出于经济效益考虑，少有后来者加入。而“科学第一，追求治愈，专门在难治领域寻找治愈方案”是开发索磷布韦-维帕他韦的公司所秉持的第一条理念。为全球患者福祉着想，理应对这样敢于承担巨大风险，始终与病毒斗争在第一线的生物制药公司予以鼓励和支持。

该公司在成立的前五年并没有收入，直到上市后第九年（2001年）才开始盈利，此前一直处于亏损状态。索磷布韦的研制者迈克尔·索菲亚于2005年进入初创公司Pharmasset，也是靠着“研发丙肝新药”的崇高信念支撑，自力更生、艰苦创业。直到2011年迎来当前公司以97%的溢价、约占当时自身资产1/3的天价——110亿美元大胆收购该公司。当时，索磷布韦正作为丙肝治愈药物在进行三期临床试验，2年后才在美正式获批。索磷布韦改传统注射为口服，大大方便了患者使用，且治愈率之高引起社会极大关注，即使三个月疗程总价高达8.4万美元，美国政府依然将其纳入医保，足以体现索磷布韦在药效上不可撼动的地位。该公司第二代丙肝药物疗程总价更高达9.45万美元，成为当年全球收入第二高的药物。两代丙肝药物在售价如此高昂的同时还能保持骄人的销售业绩，得益于该公司与美、英等发达国家医疗保险的不断交涉。但该公司同时秉持其第二条“关注患者药物可及性”理念，与全世界91个发展中国家与地区进行价格谈判。例如在埃及一个疗程仅需2000美元，在印度一个疗程约几百美元。该公司第二代丙肝药物在2019年进入中国医保目录后，每盒价格从21600元下调至2187.92元，在我国疗程总费用仅6 563.76元人民币，基本上病人完全可以承受。该公司还主动与印度公司达成授权仿制协议，充分利用印度药厂质优价廉的传统特点，显著提升其第三代丙肝特效药索磷布韦-维帕他韦在第三世界国家（包括我国）药品中的知名度，且生产正规、安全可靠。即使在索磷布韦-维帕他韦2019年底进入中国医保目录，价格降幅高达85%的情况下，该公司仍然以丙肝患者治疗的迫切性为第一考量，将原定于2020年1月1日的国家医保谈判品种新价格的执行时间提前。价格的巨大降幅和印度仿制药物的冲击导致该公司丙肝药物在2019年第四季度获得收入比2018年同期下降14.63%，整个2019年收入同比下降22%，未来价格还将进一步下降。我国医保要求药企“以价换量”，固然是出于短期内对于某种疾病的考虑，但使极少数仍在坚守病毒治疗领域的生物制药公司必须牺牲其可持续发展来维护公司的价值观，是否值得商榷，也是留予社会探讨的问题。

3 启示

据估计，2020年全球约有3.25亿人患有乙肝或丙肝。世卫组织在2017年2月21日全球三大顶级肝脏病学学术会议之一——第26届亚太肝病研究学会年会（APASL）上提出：2030年要消除病毒性肝炎这个重大公共卫生威胁，其中丙肝新发要减少90%，丙肝死亡率要降至65%，慢性丙肝治疗要覆盖80%的患者。丙肝是世界上许多地区输血后肝炎的原因，仅在英法意德西等欧洲五国，治愈丙肝所带来的国民生产力提升就高达27亿欧元。“2030全球丙肝战略目标”作为全球肝病防治领域的“一号课题”，距离截止时间现在也只剩9年。第三代丙肝特效药索磷布韦—维帕他韦拯救了世界各国数百万患者的生命，使这个目标有了实现的可能，显著改善了全球健康状况。丙肝在我国主要分布在新疆、青海等西北地区以及广东、福建沿海，也是中国慢性肝病的主要病因之一，患者数量非常多。根据疾病预防控制局统计，2020年1～8月中国丙肝发病数量为146 360例，死亡人数为102人，且中国丙肝患者基因复杂，而第三代丙肝特效药索磷布韦-维帕他韦，可以强势通杀丙肝病毒所有基因型。“2030全球丙肝战略目标”的实现，大量未被满足的医疗需求亟待全球努力、国际努力，更需要药企与医保局共同努力，促进可持续发展。