96例ALT正常慢性HBV感染者进展影响因素及肝脏病理学分析

曹欣 邓浩辉 肖艳华 余卫华 陈燕清

研究显示，丙氨酸转氨酶(ALT)正常的慢性HBV感染者仍存在不同程度的炎症及肝纤维化，20.9%～55.3%的患者存在明显肝纤维化，也存在累积HCC的风险[1-3]。因此，我国最新的《慢性乙型肝炎防治指南(2019年)》[4]放宽了抗病毒治疗的指征，建议肝脏存在显著炎症和(或)肝纤维化，Scheuer评分G≥2或S≥2的ALT正常HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎患者可考虑抗病毒治疗，但此类患者应何时启动抗病毒治疗是目前的治疗难点。肝穿刺活检术是诊断肝脏炎症及纤维化的金标准，但因其有创性、可重复率不高，无法作为长期随访检测的指标。为了解ALT正常慢性HBV感染者的肝脏病理表现及对疾病进展的其他影响因素，本研究收集在广州医科大学附属市八医院住院并行肝穿刺活检的96例ALT正常慢性HBV感染者数据，依据肝脏病理学报告,对G≥2或S≥2的感染者,进行疾病进展影响因素的回顾性分析，希望能对此类患者何时启动抗HBV的治疗时机提供参考资料。

资料与方法

一、一般资料

纳入广州医科大学附属市八医院于2018年6月至2020年12月住院并行肝组织穿刺活检术的96例慢性HBV感染者，其中男性62例，女性34例，年龄为(36.5 ±11.6)岁，范围为22～57岁。诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年)》[4]的标准：①HBsAg阳性；②HBV DNA阳性≥6个月。排除标准：①HAV、HCV、HDV、HEV感染；②有其他慢性肝病，如自身免疫性肝病、肝豆状核变性、酒精及非酒精性脂肪性肝病、各种胆道系统疾病、药物性肝炎、特殊用药史；③彩超或CT或MRI已诊断肝硬化；④曾使用抗病毒治疗乙肝；⑤血生化检测前1个月内服用强力降酶药。

二、研究方法

记录患者的年龄、性别、有无肝硬化或HCC家族史。

将患者分为观察组(G≥2或S≥2)和对照组(G<1或S<1)，对比两组患者一般资料及各项血清学指标。

三、肝活组织检查

在彩色多普勒超声定位后使用18G一次性活检针(美国巴德公司，型号MC1610)取得肝活检标本，长度≥1.5 cm，直径≥1 mm，至少包括6个以上汇管区。肝活检标本用4%甲醛固定，石蜡包埋，切片取材，进行网状纤维和Masson纤维染色，采用METAVIR分级方法判定病毒性肝炎的组织病理学炎症分级及纤维化分期：炎症分级标准S0-S4级，肝纤维化分期标准G0-4期。

三、统计学处理

结 果

一、肝活检病理结果

96例ALT正常慢性HBV感染者呈现不同程度肝组织病理学结果，见表1。其中G≥2有36例(37.5%)，S≥2有39例(40.6%)，G≥2或S≥2有42例(43.8%)，即观察组为42例(43.8%)，对照组为54例(56.2%)。

表1 ALT正常慢性HBV感染者肝组织病理学炎症分级及纤维化分期结果

二、Logistic单因素分析危险因素

将年龄、性别、有无肝硬化或HCC家族史、PLT、HBV DNA、HBsAg、HBeAg、GLB、FIB - 4纳入单因素分析，结果年龄、性别、家族史、HBeAg是ALT正常慢性HBV感染者肝脏病理出现明显组织学变化(G≥2或S≥2)的独立影响因素,可作为是否需要启动抗病毒治疗的独立影响因素，差异有统计学意义(P<0.05)；PLT、GLB、HBV DNA、HBsAg、FIB-4差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组ALT正常慢性乙型肝炎患者临床指标的相关性分析

讨 论

肝脏炎症持续不断刺激细胞外基质增生沉积，最终导致肝组织纤维化程度加重。本研究结果显示，96例感染者中低水平ALT患者存在明显肝组织损伤(G≥2或S≥2)者达到43.8%。相关研究显示，部分患者初次就诊影像学检查即诊断为肝硬化，也有较高的HCC发生率[5-6]。Gui等[7]研究252例ALT正常慢性HBV感染者，25.4%有明显坏死性炎症和(或)纤维化，8.4%诊断肝硬化，低于本研究结果，可能与样本量有关。周璇等[8]研究114例ALT正常慢性HBV感染者，88.9%存在明显炎症，55.26%存在明显纤维化，稍高于本研究结果。韩国一项多中心回顾性队列研究发现，新发HCC病例中不符合旧指南乙肝抗病毒治疗指征占比2.3%[9]。所以，慢性HBV感染者中，虽然肝功能长期正常，仍会存在不同程度的肝组织损伤，如果此类患者未能尽早治疗，可能病情进展，最终预后差异大。

本研究中，观察组男性比例偏高，有相关家族史居多，这与临床上肝炎患者男性明显多于女性的现象一致，肝硬化/HCC家族史多可累积发病。随着年龄增长，可显著增加晚期纤维化或HCC发生的风险，但详细评估的截止年龄尚未明确[10-11]。目前中国、APSAL、AASLD等发布的乙肝治疗指南推荐治疗年龄不同，为30～40岁。HBeAg阳性患者多处于免疫清除期，肝组织学检查有明显炎症坏死和(或)纤维化(≥G2/S2)。30岁以前发生HBeAg血清转换患者的预后更佳，随访15年肝硬化或HCC累积发病率为3.7%或2.1%[12]。因此，年龄偏大的男性、有肝硬化/HCC家族史、持续HBeAg高水平的患者，是发生明显肝脏炎症及纤维化肝组织学改变的危险因素，需要尽早确定纤维化程度并及时治疗。

慢性HBV感染是一个动态变化过程，HBV不直接杀伤肝细胞，诱导机体免疫应答是肝脏损伤和炎症坏死的主要机制，HBV DNA水平是体内HBV复制的重要指标，但本研究中两组间HBV DNA差异无统计学意义，说明HBV DNA并不能直接或完全地反映肝脏损伤程度，病毒复制不是肝脏病理改变的直接因素；且临床观察到随着年龄增长患者多呈现低水平HBV DNA和HBsAg。PLT、GLB对肝脏损伤的早期诊断意义不大，FIB-4 指数对早期肝纤维化的诊断效果有限，因易受到患者肝酶等指标影响。

综上所述，ALT正常慢性HBV感染者的性别、年龄、家族史、高水平HBeAg等指标是肝脏出现明显组织学变化的影响因素，可作为是否需要启动抗病毒治疗的重要参考因素，将其作为定期规范随访管理项目，如数个指标阳性需引起高度重视 ,建议尽早肝穿刺活检术或无创性肝纤维化技术检查，选择合适的方案和治疗起点,延缓肝纤维化进展,降低肝硬化及HCC发生风险。