TRP通道与炎性肠病发病机制相关的研究现状

2021-08-09王宇余清华顾尽晖

结直肠肛门外科 2021年3期

王宇，余清华，顾尽晖

1贵州中医药大学研究生学院贵州贵阳550025

2贵州中医药大学肛肠疾病诊疗研究中心贵州贵阳550025

3南京中医药大学苏州附属医院肛肠科江苏苏州215001

炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的发病机制复杂，临床治疗往往缺乏确切效果。瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）通道是一类重要的位于细胞膜上的阳离子通道，在哺乳动物体内多种组织细胞中表达，其作为多种细胞信号感受器，在炎性反应中也起着重要作用[1-3]。本文对TRP通道与IBD发病机制相关的研究现状做一综述。

1 TRP通道超家族概述

1.1 TRP通道的分类及结构

TRP通道超家族首次在视觉传导受损的突变体黑腹果蝇中发现，Minke等[4]基于其电生理的表现型，将其命名为TRP。目前发现该离子通道家族广泛存在于酵母、藻类、昆虫及哺乳动物体内。哺乳动物的TRP通道超家族包括六个家族：TRPC1～7，TRPA1，TRPM1～8，TRPML1～3，TRPP2、3、5，TRPV1～6（如图1[5]，其中带星号标识的通道表示可引起人类疾病的突变TRP通道）。TRP通道亚基可组成同源或异源四聚体的功能结构域在信号转导中发挥作用，亚基组成的不同可能导致TRP通道生物学特性存在差异[6]。

图1 脊椎动物TRP超家族发育树（图片源自参考文献[5]）

1.2 TRP通道的活化机制

作为重要的细胞感受器，温度、渗透压、配体结合、机械力等不同的物理或化学刺激均能激活TRP通道，有观点[7]认为大部分TRP通道为机械敏感型离子通道。不同亚家族的TRP通道激活机制也不尽相同，而一种通道也可被不同类型的激活机制所激活。关于不同亚家族TRP通道的同源刺激物的相关研究仍在进行中。

1.3 TRP通道的生理功能

TRP通道参与感觉信息的传导，包括温度觉、视觉、听觉、痛觉、触觉、味觉及感受外激素等。Steinritz等[8]研究称TRP通道可发挥人体化学传感器的作用，且TRPA1、TRPM8和TRPV1在诸多器官中共同表达，并且最常与毒性感知相关。此外，TRP通道是钙离子摄入途径之一，参与调节细胞内钙离子平衡。钙离子是一种重要的细胞内第二信使，广泛参与信号转导的过程，在肌肉收缩、神经传导、激素和酶的分泌等多种生物活动中发挥重要作用。TRP通道具有较小的电导，它们能够传递长时程的钙离子信号，从而影响细胞活动，比如平滑肌收缩[9]。

1.4 TRP通道在肠道中的作用

一般认为TRP通道在肠道中主要发挥以下作用：（1）作为分子传感器及化学、物理刺激的初级传感器；（2）作为常规离子通道，使阳离子通过细胞膜；（3）其他离子通道和受体的效应器[10-11]。研究[12]发现，肠道细胞中可见TRP通道（TRPV1、TRPV3、TRPA1、TRPM2、TRPM5和TRPM8等）表达。这些TRP通道在肠蠕动、细胞分泌、黏膜稳态、组织保护、上皮修复等环节中发挥着重要作用。

2 IBD概述

IBD包括了溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）与克罗恩病（Crohn’s disease，CD）在内的由各种病因引起的肠道炎性疾病。其中，UC与CD是慢性非特异性的炎性疾病，部分UC患者会进一步发展为结直肠癌[13]，CD能导致肠外并发症[14]，但IBD的病理生理过程尚未得以完全阐明，发病机制复杂，临床治疗往往难以获得确切效果。目前认为，感染、精神因素、不良饮食习惯、免疫紊乱、肠道菌群失调等与IBD的发病有关[15-17]。基于TRP通道在肠道中所具有的多种生物学作用，推测其可能对IBD的发病也有影响。

3 TRP通道与IBD相关的研究

3.1 TRPV1通道与IBD相关的研究

Engel等[18]发现P物质（substance P，SP）和降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）参与了肠道炎症发生过程。在小鼠结肠中，TRPV1通道能促进CGRP和SP的释放[19]。CGRP可影响免疫细胞功能，导致局部血管扩张，SP增加静脉和毛细血管通透性，导致水肿，形成神经源性炎症。表达TRPV1通道的感觉神经元可以影响胃肠血管活动、免疫细胞功能和平滑肌功能，也可以致敏周围的伤害感受器[20]，上调CGRP和SP水平，加重局部炎性反应。

TRPV1通道在结肠组织中的表达及其与IBD的关系目前尚不明确，相关研究结果各异。研究发现TRPV1通道在IBD患者结肠神经纤维高表达[21]，Luo等[22]对60例活动期IBD患者（UC、CD各30例）结肠组织中的TRPV1通道表达水平进行测定，结果显示TRPV1通道在结肠组织上皮细胞和浸润性炎性细胞中高表达，但TRPV1通道表达水平与疾病严重程度无关。经辣椒素去神经的新生大鼠接受卡萨西平（capsazepine，CPZ）灌肠后可减轻结肠炎症，提示TRPV1通道在结肠炎症发生发展中发挥着作用[23]，经腹腔注射CPZ治疗也可减轻由葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium salt，DSS）所致小鼠结肠炎症[24]。

然而，在Rizopoulos等[25]的研究中，与非IBD患者相比，UC患者结肠组织上皮TRPV1通道表达减少。对于碘乙酰胺诱导的大鼠急性结肠炎和恶唑酮诱导的小鼠结肠炎，研究结果显示TRPV1通道对其具有保护作用[26-27]。不同研究之间存在相悖的结论，可能与不同实验动物模型的给药方法不同有关。此外，小剂量辣椒素只影响表达TRPV1通道的神经数量，而大剂量辣椒素则可导致神经脱敏[12]，作为TRPV1通道的激动剂，辣椒素的双重作用也可能是影响实验结果的因素之一。关于TRPV1通道在结肠炎发生过程中的作用尚无统一观点，有待进一步探讨。

3.2 TRPV4通道与IBD相关的研究

TRPV4通道在肠道内发挥促炎作用。有研究[28]发现，TRPV4通道在IBD患者结肠神经纤维高表达。在Rizopoulos等[25]的研究中，与非IBD患者相比，UC患者结肠组织上皮中TRPV4通道表达增多。D’Aldebert等[29]研究显示TRPV4通道在IBD患者肠上皮细胞高表达，且IBD小鼠TRPV4通道表达水平高于非IBD小鼠，提示TRPV4通道在肠上皮细胞中表达并发挥作用，与细胞内钙离子浓度增加、趋化因子释放及结肠炎的发生有关。有报道显示，组胺、血清素所介导的内脏高敏感性与感觉神经元TRPV4通道的表达水平有关[30]。由此认为，TRPV4通道在炎性反应中的作用是相对明确的，这也为IBD的治疗方案制定提供了一个有吸引力的潜在靶点。

3.3 TRPA1通道与IBD相关的研究

有研究[31]对IBD患者及经2% DSS诱导的IBD小鼠的结肠组织TRPA1通道表达水平进行测定，发现TRPA1通道在IBD患者及IBD小鼠结肠组织上皮细胞、巨噬细胞及肠神经节中表达，且在炎性组织中表达上调，其激活后通过减少多种促炎神经肽及细胞因子、趋化因子的释放而发挥保护作用。此外，肠纤维化是IBD的主要并发症之一[32]，纤维组织的大量分层增加了肠壁的厚度，从而抑制了受影响区域的组织弹性和功能。有观点认为，TRPA1通道在成纤维细胞中表达，这对于IBD而言，除发挥抗炎作用外，在预防肠纤维化方面可能也有着重要的研究意义[33-34]。