生物可降解血管支架研究进展

王洋洋，吴红枚，甄文强，龚韬，李端，蔡垚，范诗易

南华大学 化学化工学院，衡阳市，421000

0 引言

近些年来，随着人们生活水平的提高，高脂高盐饮食、酗酒抽烟以及缺乏体育锻炼等不良生活习惯导致的心脑血管疾病在人群中的死亡率居高不下。据报道，中国大概有心脑血管患病人数2.9亿，冠心病患者1 100万[1]。其中由于动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）导致的冠心病患者，治疗方式主要分为药物治疗、外科手术和介入治疗。老年患者和小孩由于手术耐受性不好，往往在药物治疗无法疏通血管情况下采用例经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention,PCI）治疗[2]，将血管支架用导管经皮下动脉，引导至病变部位支撑血管，使血液能够在血管中自由流动。PCI治疗方法较外科手术疗法创伤小，并发症少，术中风险低，血管支架植入成为治疗重度心脑血管堵塞的首选。

1 血管支架发展史

2 生物可降解血管支架

生物可降解血管支架由支架主体、药物和药物载体构成。常见支架主体主要分成两大类：可降解金属支架主体和可降解聚合物支架主体。药物载体常以外消旋聚乳酸（poly-D L-Lactic acid,PDLLA）、左旋聚乳酸（poly-L-lactic acid,PLLA）、聚已醇酸-乳酸共聚物（polylactic-coglycolic acid,PLGA）为药物载体，在这些材料中，聚合物PDLLA是最常用的。药物主要是抗细胞增殖药物和抗血小板药物，主要有依维莫司、西罗莫司、雷帕霉素、紫杉醇等。

2.1 可降解金属支架材料

支架主体材料主要有：铁合金、镁合金、锌合金。

2.1.1 可降解镁合金血管支架

镁元素是人体必需元素，对人体温和，可催化激活人体内一些酶反应；镁元素在人体血浆中保持动态平衡；镁合金具有良好的生物相容性，其密度和弹性模量与人体骨骼相当，具有良好的机械强度，最早用于人体可降解金属血管支架研究[5]。

HEUBLEIN等[6]最早将AE21镁合金血管支架植入猪体内，仅出现血管内膜过度增生等问题，术后猪的健康状况良好。2005年，ZARTNER等[7]将镁合金血管支架首次植入一个患有心脏病的婴儿体内，在之后四个月的回访期内支架缓慢降解，这表明了镁合金支架具有良好的生物相容性。由于缺乏长期跟随回访，可降解镁合金长期安全性能还有待考证。李海伟等[8]将AZ31镁合金支架植入兔主动脉，结果表明AZ31镁合金血管支架有效支撑时间在两个月以内，两个月至以后血管支架完全丧失支撑血管的能力。这表明AE21镁合金降解速率过快，无法在体内起到有效支撑血管的作用。

上海交通大学吴垒[9]将搭载有雷帕霉素生物医用镁合金Mg-Nd-Zn-Zr基和不锈钢316L血管支架分别植入患有动脉粥样硬化小猪体内，经观察：术后30 d，镁合金组较不锈钢组血管支架可见血管管腔有明显新生内膜产生，少量血小板聚集在支架表面，不易引起炎症反应；术后60 d，镁合金组血管支架降解明显，没有发生血管堵塞，316L组发生管腔堵塞；术后90 d镁合金便几乎完全降解。

陈亮等[10]将可降解镁合金-MPM植入兔腹主动脉，直到6个月基本完全降解，只引起轻微内膜增生，且动物体内镁离子浓度没见明显变化。

国内2019年上市的Magmaris可降解镁合金血管支架是目前唯一可用的可降解镁合金血管支架，唯一验证了Magmaris支架具有可靠性的研究是BIOSOLVE-II实验，其中有123名患者接受了治疗，临床数据良好，相较于可降解聚合物支架表现出更好的径向力、可推性和可跟踪性，且能够精确定位，快速植入于病灶位置[11]。

2.1.2 可降解铁合金血管支架

铁元素是人体必需微量元素之一，是人体血红蛋白重要组成部分，以络合离子存在，参与体内氧的交换过程，在人体内含量约为0.004%，是人体内最多的微量元素。铁的弹性模量高，支撑能力较强，降解速度慢，能够防止血管弹性回缩，从而导致血管支架再狭窄和血栓等问题，这意味着铁合金血管支架能被加工得更薄。降解的铁离子能抑制血管平滑肌细胞增殖，在防止血管支架再狭窄方面有着独特的优势[12-13]。

2006年，PEUSTER等[14]第一个开始着手生物可降解铁支架的研究，他将纯铁支架植入29只小型猪动脉中，经过1～360 d定期观察，结果表明，血管内铁离子浓度无显著性增高，没有发现支架内形成血栓和明显炎症反应，但是18个月还未完全降解。铁支架降解速率过慢，能够有效帮助人体血管重新构建，证明了铁是生物可降解金属血管支架良好的材料。随后WAKSMAN等[15]将铁支架和钴铬支架放入小猪冠状动脉内，28 d后经过解剖发现与铁支架相邻的血管壁呈褐色。表明铁已经开始降解，这期间小猪没有血栓和明显炎症反应，表明铁支架具有良好的生物相容性。

国内陈关良等[16]制造的氮化铁血管支架术后1月，支架结构完整，扫描电镜图像显示支架已经完全内皮化，支架周围未见明显黄褐色物质，周围可见较多炎症细胞。术后6月，支架无显著变化，支架周围存在大量黄褐色物质及部分炎症细胞。术后12月，支架断裂，支杆消失，不具备支撑能力，黄褐色物质增多，仍有部分炎症细胞。术后24月，血管支架基本上降解，残存少量碎片，仅现少量炎症细胞，黄褐色物质减少。整个实验前后小猪体内铁离子浓度无显著性差异。研究结果显示了氮化铁支架降解性能和力学性能更适合临床。

郑剑锋等[17]将IBS铁合金支架和钴铬合金药物洗脱支架随机植入猪冠状主动脉中,应用光学相干断层扫描（OCT）、微型计算机扫描（Micro-CT）、扫描电镜（SEM）和组织病理学检查评估IBS支架短期的安全性及有效性，在支架植入28 d后，所有小猪均没出现支架内血栓和心肌梗死等不良心脏疾病问题，且两组支架在面积狭窄率、血管损伤积分和炎症积分差异均无统计学意义。IBS支架能保持完整结构，与钴铬合金药物洗脱支架相比，更迅速实现完整的内皮化。实验证明可降解铁支架具有较大的应用潜力。

2.1.3 可降解锌合金血管支架

锌元素是人体必需微量元素之一，是体内多种酶的组成成分，正常成年人体内含锌量约为2～3 g，锌与蛋白质、DNA和RNA合成，可调节人体血管舒缩功能，增强人体免疫力[18]。锌基合金与镁、铁相比具有更好的生物相容性和降解性，因此被认为是有前途的心血管支架生物可吸收材料。

YANG等[19]首次将锌支架植入兔腹部主动脉中，术后1月支架表面均匀被腐蚀，且覆盖腐蚀产物，有内膜覆盖，6个月腐蚀产物局部积累，仍旧能保持良好机械支撑性能，此时已降解体积（20±2.81）%。术后12月，部分降解，降解体积（41.75±29.72）%，无内膜增生，此时血管完全通畅，无血栓生成。LIN等[20]将 Zn-0.02 Mg-0.02Cu合金支架植入到兔血管中，植入一周血管支架腐蚀和内膜增生不明显，之后6～12月支架加速腐蚀，未观察到明显内膜增生、炎症反应和全身毒性，在植入期也未形成血栓。

HEHRLEIN[21]将一款具有超薄中心支柱的锌合金支架植入21只小猪股动脉分叉处，术后4周到12周研究期间，小猪身体状况良好，无残疾、血栓等问题。这是目前世界上第一例在动物股动脉分支处放置生物可降解血管支架，这表明锌合金作为可降解材料在血管支架应用有着光明的前景。直到现在，可降解锌合金支架仅仅只限于植入动物体，还未有植入人体研究的报道。

2.2 可降解聚合物血管支架

2.2.1 聚合物支架材料

可降解聚合物支架材料目前有聚乳酸（poly-lacticacid，PLA）、聚羟基乙酸（polyglycolicacid,PGA）、聚左旋乳酸（poly-Llactic acid,PLLA）、聚乳酸一羟基乙酸共聚物（poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA）、聚对二氧环己酮（Poly(p-dioxanone)，PPDO）、聚己内脂（polycaprolactone,PCL）、聚对二氧环己酮（polydioxanone,PDO）、聚乙酰谷氨酸（polyacetylgl utamic-acid,PAGA）等[22]。

PLA是以乳酸为单体聚合而成的一种聚酯，因乳酸具有一个手性碳原子，所以聚乳酸有三种立体构型：PLLA、PDLA、PDLLA。聚乳酸在体内降解，经三羧酸循环水解生成H2O和CO2，对人体无毒，具有很好的生物相容性，能够完全降解[23]。聚乳酸的三种立体构型中，PLLA力学强度、拉伸强度等性能优于PDLA和PDLLA。所以目前可降解聚合物血管支架的支架主体主要用料为PLLA。国内可降解血管支架基本上都处于研究阶段，国产自研可降解聚合物支架目前只有NEOVAS和XINSORB上市，国内外一些可降解支架人体实验数据，如表1所示。

表1 国内外一些可降解支架人体实验Tab.1 Domestic and foreign human experiments with degradable stents

2.2.2 其他材料可降解聚合物

刘桂阳等[33]研制双层的皮/芯结构的丝素/聚己内酯纤维（SF/PCL）血管支架植入20只新西兰兔颈动脉中，术后第6天和第24天各出现支架内血栓1例，3个月后血管通畅率为80%，未出现支架与血管吻合口破裂、变形和支架管腔增大现象。根据HE（hematoxylin-eosin staining）染色法结果显示，支架周围少量炎症细胞聚集，引起轻微炎症反应。

刘惠东[34]将制备的聚对二氧环己酮（PPDO）血管支架植入兔血管中，术后两周支架周围大量炎症细胞聚集，出现急性炎症反应，术后四周炎症减轻。而其采用的造影剂碘海醇具有抑制血管平滑肌增殖的作用，抑制支架内血栓形成。

其他聚合物材料与PLLA相比，在血管支架主体方面研究应用较少。由于聚合物载药性能好，这些材料大都应用在可降解药物载体的研发。

3 可降解血管支架优势与不足

可降解血管支架在发挥治疗作用后，在体内降解，无毒无害，不需要长期服用抗血小板类药物，消除了支架对于血管的各种远期不良影响。

从目前现有可降解支架来看，其面对的主要问题就是降解性能问题，无法很好地把控降解时间，降解时间长，容易引起血管炎症反应，降解时间过快，支架就无法提供足够长时间的支撑力，由于血管弹性回缩导致血管内血栓形成或血管内支架再狭窄等。

纯金属支架已经被证实不适宜单纯用作血管支架的制造。可降解铁基血管支架降解速率过慢，目前在体研究数据不佳，降解产物堆积在血管内部，引起内膜增生。可降解镁基血管支架降解速率过快，过早的降解使支架不连续，增加支架内血栓的风险；此外其脆性大，塑形性能差，在血管内部不均匀降解。可降解锌基血管支架机械强度较差，研究时间较短，截止目前还未有上市支架。可降解聚合物支架脆性高，热变形温度低，径向支撑性能差，相较于金属需要设计得更厚才能保证其径向支撑性能，且聚合物不能被X射线显影，必须要添加金属显影标记，随着支架慢慢降解，显影标记脱落，无法准确判断后期支架降解情况。

4 未来展望

可降解血管支架被誉为血管支架的“第四次革命”，在国内外都拥有着广大的潜在市场，可降解血管支架虽是当今科研人员研究热点，但其缺乏长期临床数据，甚至有些数据表明可降解血管支架治疗效果不佳。所以现在治疗心脑血管堵塞疾病大部分是药物洗脱支架，可降解血管支架基本上都处在研发各阶段，上市的可降解支架较少，具有较大的研究价值和发展空间。

根据研究现状，对于可降解血管支架今后的研究重点应该放以下三个方面：①创新设计，根据材料的性质设计成相应结构的血管支架，尽可能最大发挥材料的特性；② 探索新的制造工艺，降低血管支架制造成本，提升血管支架制造精度，在保证足够支撑力的情况下尽可能加工得更薄，最好能实现可定制化；③研发力学性能优异、易于加工塑形、降解速率适宜的新型可降解材料。